烏司他丁輔助高容量血液濾過對嚴(yán)重膿毒血癥的療效

蔡宏鳳，徐宏斌

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(東院)重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710089)

膿毒血癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，誘發(fā)原因有休克、外科手術(shù)等[1]?；颊呷舻貌坏郊皶r(shí)有效地治療，極易導(dǎo)致病情惡化，會進(jìn)一步誘發(fā)患者多個(gè)器官發(fā)生功能衰竭，甚至危及生命。臨床上常采用高容量血液濾過(HVHF)治療膿毒血癥，輔以烏司他丁治療。

1 資料和方法

1.1研究對象 經(jīng)西安市相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會許可，將62例患者均分為試驗(yàn)組和對照組，其中對照組采取HVHF治療，試驗(yàn)組采用烏司他丁輔助HVHF治療，每組31例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足膿毒血癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者就診資料不全；患者伴有嚴(yán)重的其他慢性疾病。

試驗(yàn)組男性患者15例，女性16例；年齡為32～76歲，平均(48.5±2.8) 歲，病程為0.3～5.4 d，平均病程為(2.6±0.8) d。對照組男性18例，女性13例；年齡為33～74歲，平均(49.2±3.8)歲，病程為0.4～4.5 d，平均病程為(2.7±0.6) d。

本研究中所有患者均自愿參加，2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者就診后，根據(jù)其病理情況，均給予原發(fā)病病因治療，進(jìn)行相應(yīng)的藥物治療以及手術(shù)治療，給予患者抗感染治療等[3]。

對照組：給予HVHF治療。HVHF采用常規(guī)血液濾過以及連續(xù)性靜脈血液濾過衍生的大劑量治療模式，濾量為100～145 L，血液濾器的選擇材料具有高通透性、生物相容性好和吸附力強(qiáng)等特點(diǎn)，面積為1.7～2.2 m2，置換液劑量保持50 mL·kg-1·h-1，濾過時(shí)間為每日12 h，持續(xù)治療3 d[4]。

試驗(yàn)組：在對照組治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁輔助治療。烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)20萬單位加至生理鹽水20 mL中靜脈推注，每日3次，連續(xù)治療7 d。

1.3觀察指標(biāo) (1)治療效果評價(jià):采用急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分、多器官功能障礙綜合征(MODS)評分，序貫器官衰竭估計(jì)(SOFA)評分量表對患者進(jìn)行療效評價(jià)，患者得分越高，表示療效越好[5]。(2)比較白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平，在早晨抽取患者靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測。(3)凝血功能測定：治療前后測定活化部分凝血活酶(APTT)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間(PT)。(4)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、Toll樣受體4(TLR4)和N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)水平測定:采用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法測定血清CRP和TLR4水平；采用化學(xué)免疫發(fā)光法測定血清NT-proBNP水平[6]。(5)采用流式細(xì)胞儀檢測患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平。(6)記錄患者治療28 d內(nèi)的MODS發(fā)生率及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，多組比較采用重復(fù)測量的方差分析，2組之間的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組治療效果比較 治療后，2組患者的各項(xiàng)評分均明顯下降，試驗(yàn)組的治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較Tab.1 Comparison of the results between the 2 groups

2.22組患者治療前后血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平比較 治療后，2組患者血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平均下降，試驗(yàn)組治療前后的變化幅度明顯大于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of IL-1β，IL-6 and IL-10 before and after treatment

2.32組凝血功能測定 2組患者治療后，PT、APTT和PLT均有明顯變化，試驗(yàn)組治療后，PT值明顯低于對照組，試驗(yàn)組治療后APTT為(37.24±1.36) s，見表3。

表3 凝血功能測定結(jié)果比較Tab.3 Comparison of coagulation function determination results

2.42組患者CRP、TLR4和NT-proBNP水平測定 治療后，2組患者的CRP、TLR4和NT-proBNP水平均下降，相比于對照組，試驗(yàn)組變化幅度較明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者CRP、TLR4和NT-proBNP水平比較Tab.4 Comparison of CRP，TLR4 and NT-proBNP levels between the 2 groups of patients

2.52組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平比較 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平均有變化，其中試驗(yàn)組的改善效果明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平比較Tab.5 Comparison of CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ and CD3+ levels before and after treatment

2.62組患者M(jìn)ODS、DIC發(fā)生率和死亡率比較 2組患者治療28 d內(nèi)，MODS、DIC發(fā)生率和死亡率3項(xiàng)指標(biāo)，試驗(yàn)組均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者M(jìn)ODS、DIC發(fā)生率和死亡率比較 (n=31)Tab.6 Comparison of MODS，DIC incidence and mortality between the 2 groups (n=31)

3 討論

3.1HVHF技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn) HVHF技術(shù)是一種新型的血液凈化治療模式，其原型是持續(xù)性腎臟替代治療，科學(xué)家在此基礎(chǔ)上改造優(yōu)化發(fā)展而來[7]，主要原理是：在治療過程中，改進(jìn)并增加了置換液的輸入水平和總量，提高了置換液中大、中分子溶質(zhì)對于機(jī)體的對流效果，在清除受損的內(nèi)皮細(xì)胞和水分等功能上有所改善[8]。同時(shí)，該治療方式也存在一定的負(fù)面效果，當(dāng)對流效果增強(qiáng)時(shí)，在清除受損細(xì)胞等不良因子的同時(shí)，也會加強(qiáng)清除體內(nèi)抗炎因子的作用，從而進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫能力，變相地降低了治療效果。而本研究所采用的烏司他丁是一種糖蛋白，具有廣泛的抑制蛋白酶活性的作用，對多種蛋白酶具有一定的抑制作用。在機(jī)體內(nèi)，能夠調(diào)節(jié)控制免疫相關(guān)因子的釋放[9]。

3.2嚴(yán)重膿毒血癥的相關(guān)因子指標(biāo) TLR4能夠參與炎癥反應(yīng)，是膿毒癥靶向治療的潛在靶點(diǎn)之一，針對TLR4進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)，可以對炎癥因子的釋放起到一定的調(diào)控作用。NT-proBNP水平是評價(jià)心功能水平的一項(xiàng)重要生物指標(biāo)，當(dāng)患者出現(xiàn)心功能障礙等問題時(shí)，患者血清中的NT-proBNP水平就會發(fā)生明顯的變化[10]。IL-6和IL-1β是一類強(qiáng)促炎因子，在人體內(nèi)由有關(guān)巨噬細(xì)胞及相關(guān)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[11]，此兩類因子可以作為炎癥反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)參數(shù)。IL-10因子與機(jī)體抗炎功能有關(guān)[12]，主要通過抑制TNF-α和IL-6等促炎因子發(fā)揮抑制機(jī)體炎癥作用[13]。T細(xì)胞亞群主要負(fù)責(zé)機(jī)體細(xì)胞的免疫功能[14]，CD4+/CD8+能反映機(jī)體免疫細(xì)胞的狀態(tài)[15]，CD4+和CD4+/CD8+升高能提示機(jī)體的免疫功能被抑制情況得到改善[16]。故本研究所選擇的相關(guān)指標(biāo)，均能在一定程度上反映該病的相關(guān)水平。

3.3結(jié)果分析與展望 本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的凝血功能指標(biāo)PT、APTT和PLT值的變化水平均優(yōu)于對照組，表明試驗(yàn)組患者的凝血能力強(qiáng)于對照組。有研究表明，膿毒癥的產(chǎn)生和惡化與患者本身的凝血功能紊亂具有很大的相關(guān)性[17]，當(dāng)凝血系統(tǒng)發(fā)生紊亂時(shí)，患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)會進(jìn)一步加強(qiáng)，導(dǎo)致膿毒癥加重[18]。此研究中，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平均有所變化，其中試驗(yàn)組的變化幅度大于對照組，說明HVHF和烏司他丁發(fā)揮協(xié)同作用，改善了患者凝血功能障礙和炎癥因子紊亂，提高了臨床療效。本研究中治療后2組患者的TLR4水平均下降，且試驗(yàn)組變化幅度大于對照組，說明試驗(yàn)組治療方案可有效降低血清中TLR4的水平，此部分研究與曾燕萍等[19]的研究結(jié)果相吻合。本研究中，治療后2組患者的NT-proBNP水平均下降，且試驗(yàn)組水平低于對照組，說明試驗(yàn)組治療方案能更好地降低膿毒血癥患者體內(nèi)血清NT-proBNP的水平，此部分研究與晁亞麗等[16]的研究結(jié)果一致。

4 總結(jié)

烏司他丁輔助HVHF治療嚴(yán)重膿毒血癥效果較好，能夠改善患者的炎癥因子水平，提高患者的凝血功能，臨床治療效果較好，能降低死亡率，值得臨床推廣。