阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

孟偉建,盧 蕾,張宏博,秦會(huì)敏,高 倩,崔永健,魏 琰

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院(衡水市人民醫(yī)院)，衡水 053000)

急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)已占據(jù)中國(guó)居民死亡率的首位，也是單病種致殘率最高的疾病[1-2]，具有高病死率和高致殘率的特點(diǎn)，占全部腦卒中的60%～80%[3]，有研究預(yù)測(cè)，中國(guó)在未來(lái)30年內(nèi)，急性缺血性腦卒中將以每年8.7%的發(fā)病率增長(zhǎng)[4]，其主要治療方法有改善循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)和預(yù)防并發(fā)癥等[5-6]。目前，重組組織型纖溶酶原激活物(tPA)靜脈溶栓是唯一通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的急性缺血性卒中的治療手段[7-8]，但并非所有的靜脈溶栓患者都能獲得良好結(jié)局，脂蛋白A1/B比值、發(fā)病至入院時(shí)間(OTD)、入院至溶栓時(shí)間(DTN)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS)評(píng)分、尿酸及同型半胱氨酸(Hcy)等指標(biāo)可能是影響溶栓預(yù)后的關(guān)鍵因素。本研究評(píng)估阿替普酶溶栓的治療療效，并探索影響急性缺血性腦卒中靜脈溶栓預(yù)后可能的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇行阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者共120例，其中男65例，女55例，年齡為32～75歲；經(jīng)臨床、頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃面(CT)和核磁共振(MRI)確診，并排除腦出血。入院時(shí)溶栓前和溶栓后進(jìn)行NIHSS評(píng)分和改良神經(jīng)功能量表(mRS)評(píng)分。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死后出血轉(zhuǎn)化者；②溶栓后癥狀性腦出血者；③90 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤者；④合并嚴(yán)重急性疾病者，如急性心肌梗死、不能控制的高血壓、糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥以及電解質(zhì)紊亂出現(xiàn)危急癥患者。

1.2靜脈溶栓治療 參照“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014”[9]中制定的標(biāo)準(zhǔn)確定tPA 靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的適應(yīng)證和禁忌證。適應(yīng)證：①年齡為18～80歲；②發(fā)病(癥狀出現(xiàn))4.5 h以?xún)?nèi)；③缺血性腦卒中所致神經(jīng)功能缺損癥狀；④患者或家屬簽署知情同意書(shū)。禁忌證：①近3個(gè)月有卒中史或重大頭顱外傷史；可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；既往有顱內(nèi)出血；②顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)脈瘤和動(dòng)靜脈畸形患者；③活動(dòng)性?xún)?nèi)出血；④近期顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；⑤已口服抗凝藥，且凝血功能?chē)?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.7或凝血酶原時(shí)間(PT)>15 s；48 h內(nèi)接受過(guò)肝素治療；血小板計(jì)數(shù)<100×109·L-1；目前正在使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，各種敏感實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、INR、血小板計(jì)數(shù)，凝血酶時(shí)間(TT)或恰當(dāng)?shù)蘑鷄因子活性測(cè)定等；⑥血糖<2.7 mmol·L-1；⑦收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；⑧CT提示多腦葉梗死(低密度影)>1/3大腦半球。阿替普酶靜脈溶栓的治療方法：阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際公司，批號(hào)S20140052) 0.9 mg·kg-1靜脈滴注，其中總藥物量的10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%溶于100 mL生理鹽水中，持續(xù)靜脈滴注1 h，此外，靜脈溶栓期間及用藥24 h內(nèi)要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人。溶栓24 h后復(fù)查頭部CT未見(jiàn)出血，給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。

1.3腦梗死的診斷 急性缺血性腦卒中的診斷基于頭部CT和MRI確診以及臨床表現(xiàn)，缺血性腦卒中的診斷依照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)會(huì)編著的《中國(guó)腦血管病防治指南》[10]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均接受了頭部CT和MRI檢查。MRI彌散加權(quán)成像在癥狀出現(xiàn)數(shù)分鐘內(nèi)就可以顯示缺血灶，可清晰顯示早期缺血性梗死，梗死灶磁共振檢查的特有成像序列1(T1)呈低信號(hào)，磁共振檢查的特有成像序列1(T2)呈高信號(hào)。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 選取發(fā)病在4.5 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院并且同意溶栓的120例患者。采用NIHSS評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行靜脈溶栓后評(píng)測(cè),評(píng)測(cè)時(shí)間分別為溶栓后24 h和30 d，了解患者溶栓治療后的神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后效果。NIHSS評(píng)分：采用NIHSS卒中量表對(duì)患者的神經(jīng)功能改善情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中24 h分?jǐn)?shù)下降水平高于3分或者患者的神經(jīng)功能缺損情況得以改善視為溶栓效果良好；24 h分?jǐn)?shù)下降水平≤3分，視為溶栓效果不良。以發(fā)病90 d為終點(diǎn)評(píng)價(jià)mRS評(píng)分，以mRS≤2分為結(jié)局良好組，以mRS>2分為結(jié)局不良組。

1.5記錄影響患者預(yù)后的因素 收集和記錄入組患者OTD、DTN、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分、血清尿酸、 Hcy水平和脂蛋白A1/B比值。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)量資料用中位數(shù)表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1溶栓治療評(píng)價(jià) 120例病人靜脈溶栓后24 h神經(jīng)功能恢復(fù)良好的有84例 (70.0%)，恢復(fù)不良的有36例(30.0%)；靜脈溶栓后24 h NIHSS評(píng)分為(11.23±0.68) 分，較靜脈溶栓前的(16.11±1.32) 分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。靜脈溶栓后3個(gè)月預(yù)后良好的有70例(58.3%)，預(yù)后不良的有50例(41.7%)；溶栓后3個(gè)月mRS評(píng)分為(2.10±0.18) 分，較溶栓前的(3.14±0.41) 分明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1和表2。

表1 120例急性缺血性腦卒中患者阿替普酶溶栓治療療效評(píng)價(jià)Tab.1 Evaluation of the therapeutic effect of atropase thrombolytic therapy in 120 patients with acute ischemic stroke

表2 120例急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓并發(fā)癥分析Tab.2 Analysis of venous thrombolytic complications in 120 patients with acute ischemic stroke

2.2溶栓預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的尿酸、Hcy、溶栓前NIHSS評(píng)分、OTD、DTN、脂蛋白A1/B比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表 3。

表3 溶栓預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of prognostic risk factors for thrombolysis

2.3阿替普酶溶栓預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素 Logistic 回歸分析 首先對(duì)預(yù)后不良組和預(yù)后良好組進(jìn)行賦值，“0”為預(yù)后良好組，“1”為預(yù)后不良組；之后對(duì)脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、NIHSS評(píng)分、尿酸和Hcy有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素賦值，否為“0”，是為“1”，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。研究表明，脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、NIHSS評(píng)分、高尿酸水平和高Hcy血癥是靜脈溶栓預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 靜脈溶栓的預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素 Logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Logistic regression analysis results of prognostic risk factors of intravenous thrombolysis

3 討論

急性缺血性腦卒中已成為中國(guó)致死和致殘的首要原因[11]。多個(gè)大樣本、前瞻性、多中心的隨機(jī)-對(duì)照臨床研究已表明，tPA靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的首選治療手段。但由于各種原因?qū)е碌脑呵昂驮簝?nèi)延遲等，即使在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療，患者的預(yù)后也不同。以致于阿替普酶在我國(guó)的臨床應(yīng)用較低。據(jù)研究，僅5%的急性缺血性腦卒中患者最終接受了tPA治療[12]。目前tPA治療急性缺血性腦卒中預(yù)后的影響因素尚不完全清楚，因此，發(fā)現(xiàn)影響溶栓治療預(yù)后的因素非常重要。影響急性缺血性腦卒中溶栓預(yù)后的因素可能有：性別、年齡、脂蛋白A1/B比值、OTD、DTN、尿酸水平、Hcy、NIHSS評(píng)分和高血壓病史等。本研究旨在研究tPA靜脈溶栓治療的療效及探索影響tPA靜脈溶栓患者預(yù)后的相關(guān)因素，通過(guò)干預(yù)相關(guān)因素提高靜脈溶栓的有效率，改善急性腦梗死患者的死亡率和生活質(zhì)量。

Astrup在1977年首次提出缺血半暗帶的概念，它存在于腦梗死病灶中心和正常腦組織間，即急性缺血性腦卒中的發(fā)展過(guò)程是從可逆到不可逆的動(dòng)態(tài)損傷過(guò)程，局部缺血中心區(qū)水腫和壞死的腦細(xì)胞為不可逆性損害，而其中心壞死區(qū)周?chē)婊畹纳窠?jīng)細(xì)胞功能在有效血流再灌注后可恢復(fù)神經(jīng)功能，這為溶栓治療提供了理論依據(jù)[13]。阿替普酶是第二代溶栓藥物，是在體外利用DNA重組技術(shù)獲得的纖溶酶原激活劑，無(wú)抗原性，且其對(duì)血凝塊表面纖維蛋白的親和力和選擇性均較高，特異性地結(jié)合纖維蛋白溶解酶原精氨酸-纈氨酸結(jié)合部，可將纖溶酶原激活并轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)而將血栓溶解[13-14]。本研究中，患者治療后的NIHSS評(píng)分均明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明阿替普酶靜脈溶栓可明顯改善急性缺血性腦卒中的預(yù)后。

本研究采用回顧性隊(duì)列研究的方法，對(duì)入組接受阿替普酶靜脈溶栓的120例急性缺血性腦卒中溶栓治療患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)神經(jīng)功能恢復(fù)良好率達(dá)70%，溶栓后24 h NIHSS評(píng)分較溶栓前明顯降低(P<0.05)；靜脈溶栓后3個(gè)月神經(jīng)功能的恢復(fù)良好率高達(dá)58.3%，相比于溶栓前，靜脈溶栓后3個(gè)月的mRS評(píng)分明顯降低。本研究中，多元 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS評(píng)分、OTD、DTN、尿酸、高Hcy血癥和脂蛋白A1/B比值是溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與其他研究者報(bào)道的研究結(jié)果一致[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白A1/B比值是溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致[17]。此外，還發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥是患者溶栓治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一些研究表明，高Hcy血癥患者進(jìn)行靜脈溶栓的預(yù)后不良可能與血管硬化等因素密切相關(guān)[18-20]。研究結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組OTD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明時(shí)間延誤是阻礙靜脈溶栓臨床應(yīng)用的原因之一。因此，提高人們對(duì)腦卒中的防治意識(shí)及腦卒中的急救效率、建立專(zhuān)業(yè)化的卒中溶栓小組和單元以及實(shí)施卒中綠色通道方案和精確的流程管理是減少時(shí)間延誤、提高靜脈溶栓應(yīng)用的有效策略。對(duì)患者盡量做到縮短O(píng)TD時(shí)間，對(duì)醫(yī)務(wù)人員盡量縮短DTN時(shí)間，均會(huì)使急性缺血性腦卒中患者獲益。

綜上所述，阿替普酶治療急性缺血性腦卒中是有效的；溶栓前NIHSS評(píng)分、尿酸水平、高Hcy血癥、OTD、DTN和脂蛋白A1/B比值等這些危險(xiǎn)因素對(duì)患者的預(yù)后有顯著的影響。本研究通過(guò)分析影響tPA靜脈溶栓預(yù)后的相關(guān)因素，旨在為臨床急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的預(yù)后評(píng)估提供可靠的依據(jù)，通過(guò)干預(yù)以上相關(guān)危險(xiǎn)因素改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)、家庭的負(fù)擔(dān)，取得良好的社會(huì)效益。