替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對中晚期胃癌的療效

劉 劍，吉浩明，劉春桂，魯小敏

(海安市人民醫(yī)院腫瘤科，海安 226600)

胃癌是臨床較為常見且發(fā)病率居高不下的消化道惡性腫瘤之一，與其他多種腫瘤類似，在確診后多處于中晚期且已無法接受手術治療[1]。一般情況下，化療是對中晚期胃癌患者進行治療的首選方案，中晚期胃癌患者體質(zhì)較差且化療耐受性較低，因此，選擇化療方案時仍以高效、低毒作為化療方案的選擇標準[2]。奧沙利鉑是臨床中應用較廣的第三代鉑類藥物，具有活性高、抗癌譜廣的優(yōu)點[3]。替吉奧是廣泛應用的第四代五氟尿嘧啶衍生物類抗腫瘤藥物，具有較高的抗腫瘤活性和低不良反應的優(yōu)點[4]。以海安市人民醫(yī)院(以下簡稱我院)收治的中晚期胃癌患者作為研究對象，分析替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌的近、遠期療效及對腫瘤標志物和抑制性T (TS)細胞、自然殺傷(NK)細胞的影響。

1 資料與方法

1.1納入標準 參與研究的所有患者均符合以下標準：①經(jīng)病理學組織活檢確診為胃癌者；②預計生存期>6個月者；③腫瘤-轉(zhuǎn)移-淋巴結分類(TNM)分期[5]為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的中晚期患者；④對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①消化道活動性出血或上消化道功能不全者；②存在器官移植史者；③胃腸道吸收功能異常或無法口服藥物者；④已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或意識功能障礙者；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥主動申請退出本研究者。

1.3臨床資料 經(jīng)我院倫理委員會批準，將收治的80例中晚期胃癌患者作為研究對象，依照隨機信封法均分為觀察組及對照組，每組40例。觀察組中男23例，女17例，年齡為63～78歲，平均(67.84±2.18) 歲，臨床TNM分期結果顯示，Ⅱ期17例、Ⅲ期19例、Ⅳ期4例，淋巴結轉(zhuǎn)移21例、肝轉(zhuǎn)移5例、胸腹膜轉(zhuǎn)移5例、肺轉(zhuǎn)移4例、胰腺轉(zhuǎn)移2例、盆腔轉(zhuǎn)移3例；對照組中男24例，女16例，年齡為62～78歲，平均(68.19±3.08) 歲，臨床TNM分期結果顯示，Ⅱ期16例、Ⅲ期18例、Ⅳ期6例，淋巴結轉(zhuǎn)移20例、肝轉(zhuǎn)移7例、胸腹膜轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移5例、胰腺轉(zhuǎn)移2例、盆腔轉(zhuǎn)移2例。2組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4方法

1.4.1藥品 替吉奧，齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg；奧沙利鉑，湖北一半天有限公司，規(guī)格：50 mg；卡培他濱，正大天晴有限公司，規(guī)格：0.5 g；50 g·L-1葡萄糖注射液，華仁藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：250 mL。

1.4.2治療方法 對照組患者給予奧沙利鉑，第1天給藥劑量為130 mg·m-2，每3周給藥1次；口服卡培他濱，推薦劑量為1 000 mg·m-2，每服用2周后休息1周。觀察組患者給予奧沙利鉑，第1天給藥劑量為130 mg·m-2，每3周給藥1次；替吉奧口服劑量為40～60 mg·m-2，連續(xù)給藥2周后休息1周。以21 d作為1個化療周期，治療有效者給予4個周期化療，至出現(xiàn)不可耐受毒性，所有患者至少治療2個周期。

1.5觀察指標 本研究采用實體瘤客觀療效評價標準[6]對患者治療的近、遠期臨床療效進行評估。共包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，其中，CR：腫塊完全消失，繼發(fā)癥失效且持續(xù)4周以上；PR：腫塊體積縮小50%，療效持續(xù)4周以上；SD：腫塊縮小不足50%，或病灶體積擴大不超過25%，未出現(xiàn)新病變，且可有效持續(xù)4周以上；PD：病灶體積擴大超過25%，出現(xiàn)新病變或繼發(fā)癥持續(xù)惡化。治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血中T淋巴細胞比例及NK細胞比例，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血中糖類抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)水平，并參照3H-TdR滲入法[7]檢測患者血中TS細胞功能。參照美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI-CTC)[8]統(tǒng)計2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應。

2 結果

2.12組患者近期臨床療效比較 2組患者治療后近期臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者近期臨床療效調(diào)查結果 (n=40)Tab.1 Investigation results of recent clinical efficacy of patients (n=40)

2.22組患者遠期臨床療效比較 觀察組治療后遠期臨床療效顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 患者遠期臨床療效調(diào)查結果 (n=40)Tab.2 Investigation results of long-term clinical effect of patients (n=40)

2.32組患者T細胞亞群及NK細胞比較 結果顯示，治療后2組患者血中CD4+T細胞、CD8+T細胞及NK細胞水平均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后觀察組患者血中CD4+T細胞及NK細胞水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 患者T細胞亞群及NK細胞檢測結果Tab.3 Detection results of T cell subsets and NK cells in patients

2.42組患者TS細胞功能抑制指數(shù)比較 治療前2組患者TS細胞功能抑制指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組患者TS細胞功能抑制指數(shù)均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療后觀察組的TS細胞功能抑制指數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 患者TS細胞功能抑制指數(shù)檢測結果Tab.4 Detection results of TS cells function inhibition index of patients

2.52組患者血清腫瘤標志物水平比較 治療前2組患者CEA和CA125水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組患者CEA和CA125水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后觀察組患者CEA和CA125水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 患者血清腫瘤標志物水平檢測結果Tab.5 Detection results of serum tumor markers in patients

2.62組患者不良反應比較 治療后對照組患者Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應及Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率顯著低于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 患者不良反應調(diào)查結果Tab.6 Investigation results of adverse reactions of patients

3 討論

中晚期胃癌常表現(xiàn)為腫瘤組織浸潤至肌層或漿膜層，多伴有腹膜、淋巴、血行或浸潤擴散。一般情況下患者在確診后多已無法進行手術治療，采用化療方案進行治療時多屬于姑息性治療方案。有研究結果顯示，中晚期胃癌患者采用化療方案治療可有效延遲患者的生存期，并提高生活質(zhì)量[9]。采用化療方案進行治療時，腫瘤細胞存在諸多耐藥情況[10]，臨床中常使用2種以上化療藥物聯(lián)合治療，具有較高的臨床應用價值[11]。目前在對胃癌進行化療時尚無統(tǒng)一標準，且多采用鉑類聯(lián)合氟類藥物綜合化療方案進行治療，是應用最廣、效果最佳的治療方案。

奧沙利鉑是殺傷腫瘤細胞的最好的鉑類藥物之一[12]，可與DNA產(chǎn)生交聯(lián)反應，有效抑制RNA合并，進而觸發(fā)機體免疫反應，達到促進細胞凋亡的效果[13]。目前多利用五氟尿嘧啶、多西他賽、奧沙利鉑及亞葉酸鈣等方案進行治療，在治療中晚期胃癌時可有效延遲患者的生存期[14]。替吉奧是近年來臨床中應用較廣的五氟尿嘧啶的增效減毒改良制劑[15]，可有效降低化療引起的不良反應。一般情況下，中晚期胃癌患者其體質(zhì)多偏弱，且接受藥物治療的耐受性較差。有學者指出，采用替吉奧替代五氟尿嘧啶對中晚期胃癌患者治療后可有效提高臨床療效，并降低藥物不良反應[4]。本研究結果顯示，觀察組治療后近、遠期療效均顯著優(yōu)于對照組，結果表明，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌患者可提高臨床療效。

有研究指出，中晚期胃癌患者多存在明顯的免疫功能障礙，其機體內(nèi)免疫狀態(tài)多處于明顯的免疫抑制狀態(tài)，易導致腫瘤細胞出現(xiàn)持續(xù)性侵襲、增殖等[16]。在惡性腫瘤患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)中，T淋巴細胞常起到十分重要的作用[17]。一般情況下，中晚期胃癌患者多伴有免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為CD4+T細胞比值下降，T淋巴細胞亞群比例失衡，抑制性免疫反應增強，進而導致患者病情進一步加重。本組研究結果顯示，治療后觀察組患者血中CD8+T細胞比例明顯低于對照組，且NK細胞及CD4+細胞比例高于對照組，TS細胞功能抑制指數(shù)顯著低于對照組。結果表明，與單純采用奧沙利鉑治療比較，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期胃癌患者，可有效提高患者的免疫功能，改善血中T細胞亞群及NK細胞比例，具有較高的臨床應用價值。

有學者指出，在評價腫瘤治療的臨床療效時，血清中腫瘤標志物水平是重要的指標，具有十分重要的臨床意義。一般情況下，血清腫瘤標志物水平與腫瘤負荷密切相關，在臨床中對腫瘤惡性程度及治療效果評價時具有十分重要的參考價值[18]。CEA是存在于胚胎性腫瘤組織中的重要糖蛋白抗原，也是用于評估并反映胃癌治療效果的公認指標之一[19]；CA125是在胃癌、肺癌等多種腫瘤中廣泛表達的糖蛋白復合物[20]。本研究結果顯示，治療后2組患者血中CEA及CA125均顯著降低，且觀察組CEA及CA125水平顯著低于對照組，結果表明，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對進展期胃癌患者進行治療時可減少對細胞免疫功能的影響，降低腫瘤標志物水平，抑制腫瘤進展，減輕腫瘤惡性程度。

在對中晚期胃癌患者進行治療的過程中在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還可能影響人體正常細胞，造成諸多不良反應，對患者自身免疫功能造成損害[21]。此外，胃癌患者多體質(zhì)虛弱，且受化療毒性和不良反應影響較大，易進一步損傷患者的免疫功能，導致細胞因子紊亂，出現(xiàn)諸多不耐受現(xiàn)象[22]。本研究結果顯示，2組患者均未出現(xiàn)中途停止化療的情況，且觀察組患者不良反應發(fā)生情況顯著低于對照組。結果表明，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案具有更高的安全性，可減輕患者的不良反應。

綜上所述，中晚期胃癌患者采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療后，可有效提高近、遠期臨床療效，并改善患者血中腫瘤標志物、NK細胞水平和TS細胞功能，具有較高的臨床應用價值。但本研究僅為單中心研究，且臨床樣本數(shù)較少，有待后續(xù)深入研究。