苯丙(a)蒽的毒性研究進(jìn)展

敬海明，李國君，寧鈞宇

(1.北京市疾病預(yù)防控制中心/北京市預(yù)防醫(yī)學(xué)研究中心食物中毒診斷溯源技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100013；2.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069)

健康風(fēng)險(xiǎn)評估的一個(gè)重要過程是危害識別，而危害識別的重要手段，即毒理學(xué)數(shù)據(jù)資料的收集與整合，是通過毒理學(xué)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索及綜述來實(shí)現(xiàn)的。本文即以苯丙(a)蒽[benz(a)anthracene，BaA]的健康風(fēng)險(xiǎn)評估為目的，對BaA的毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索并予以綜述。

本研究所采用的系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索策略是：首先在美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的毒理學(xué)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)庫(TOXNET)中以Benz(a)anthracene為關(guān)鍵詞檢索其所納入的所有數(shù)據(jù)庫，主要包括危害物質(zhì)數(shù)據(jù)庫、美國環(huán)境保護(hù)署(U.S. environmental protection agency，USEPA) 的綜合風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)(integrated risk information system，IRIS)、國際化學(xué)品安全規(guī)劃署(international program on chemical safety，IPCS)、國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer，IARC)和美國國家毒理學(xué)計(jì)劃(U.S. national toxicology program，USNTP)等，檢索所有關(guān)于BaA 的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，包含致癌性和非致癌性相關(guān)資料；再在PubMed、萬方、知網(wǎng)等站點(diǎn)檢索BaA相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行毒理學(xué)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，整合兩部分?jǐn)?shù)據(jù)資料后，根據(jù)致癌性、遺傳毒性、生態(tài)毒性、人群資料及其他毒性進(jìn)行分類、篩選與總結(jié)。

1 致癌性

目前國際上各研究機(jī)構(gòu)對于BaA的致癌性有著較為統(tǒng)一的認(rèn)識，均認(rèn)為BaA 對人可能致癌或者很可能致癌。USEPA依據(jù)BaA充足的動物致癌實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及較少的人群資料將其歸類為B2，即很可能對人致癌。IARC綜合評價(jià)其為2B 類，即可能對人致癌。美國政府工作衛(wèi)生閾限值(threshold limit values，TLVs)與生物暴露指標(biāo)(biological exposure indices，BEIs)大會將其歸類為A2，懷疑對人致癌。NTP對BaA 的致癌性表述為有理由推測BaA對人致癌。

1.1 體內(nèi)研究

BaA的體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)致癌性數(shù)據(jù)較為豐富。Helmes等根據(jù)多年的實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果，認(rèn)為BaA 對實(shí)驗(yàn)動物具有致癌性。IARC收錄的1972年至今的BaA體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)致癌性數(shù)據(jù)如表1所示，BaA 可通過灌胃、皮膚、注射等多種暴露途徑誘發(fā)大、小鼠發(fā)生腫瘤，并且腫瘤類型多樣性，表現(xiàn)為前胃乳頭狀瘤、肺腺瘤/癌、肝癌、肉瘤等，惡性程度較高，說明BaA的致癌性風(fēng)險(xiǎn)較大。另外，Kummer 等研究發(fā)現(xiàn)，新生大鼠第1～14 天連續(xù)注射BaA(0.1、1.0、5.0、10.0 mg/kg)，第23天時(shí)處死動物并進(jìn)行組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)卵巢中的卵泡囊腫及非閉鎖卵泡增加，并可見較低程度的顆粒細(xì)胞凋亡。

表1 BaA的體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)致癌性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表

1.2 體外研究

BaA 致癌性的體外研究數(shù)據(jù)有限且多為間接證據(jù)，如BaA以蜂蠟彈丸的形式，植入離體培養(yǎng)的大鼠氣管后，可引起柱狀上皮超微結(jié)構(gòu)改變以及杯狀細(xì)胞增生/化生。Kahng等檢測了BaA誘導(dǎo)下離體培養(yǎng)的人前列腺良性增生組織中芳烴羥化酶的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比增加了14～150倍，提示前列腺對環(huán)境PAHs致癌物敏感。同樣，Abe等也研究發(fā)現(xiàn)BaA可誘導(dǎo)人類肝細(xì)胞產(chǎn)生芳烴羥化酶。Gurtoo 等報(bào)道BaA 作用于體外培養(yǎng)的外周血單核細(xì)胞，可引起其中的成淋巴細(xì)胞比例升高。

2 遺傳毒性

BaA的遺傳毒性數(shù)據(jù)有限，主要集中于體外研究，如Ames試驗(yàn)、體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)與

TK

基因突變試驗(yàn)等。BaA 可引起鼠傷寒沙門氏菌TA98 與TA100 的Ames 試驗(yàn)結(jié)果陽性，可引起倉鼠肺細(xì)胞V79染色體畸變(-S9)以及小鼠淋巴溜細(xì)胞L5178Y的

TK

基因突變，見表2。

表2 BaA的遺傳毒性數(shù)據(jù)比較

3 生態(tài)毒性

生態(tài)毒性的評估方法和指標(biāo)主要是通過水生生物和陸生動物等的毒性試驗(yàn)，即以半數(shù)致死濃度/半數(shù)效應(yīng)濃度(lethal concentration 50/effective concentration 50，LC/EC)等急性毒性指標(biāo)、生物可降解性、生物富集系統(tǒng)等累積效應(yīng)表征為主。Brausch等用成年的北美洲鵪鶉進(jìn)行BaA急性毒性、亞急性毒性(8 d)以及亞慢性毒性(60 d)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：2 g/kg 的BaA作用于鵪鶉未見急性毒性；以功能性酶代謝活性為指標(biāo)，亞急性毒性試驗(yàn)顯示2 g/kg 的BaA喂飼鵪鶉5 d后腎臟7-乙氧基異吩惡唑脫乙基酶(ethoxyresorufin O-deeththylase，EROD)的活性顯著增加，而10 與100 mg/kg 劑量組在染毒結(jié)束后恢復(fù)3 d時(shí)，肝臟EROD 與五氧基異噁唑O-脫乙基酶(pentoxyresorufin O-deethylase，PROD)活性顯著增加；亞慢性毒性試驗(yàn)顯示0.1～10 mg/kg 的BaA可使腎臟與骯臟中的EROD與PROD均顯著升高。Le Bihanic 等通過多種毒理學(xué)終點(diǎn)研究了BaA 對日本青鳉的毒性效應(yīng)，將青鳉胚胎暴露于不同BaA 濃度(0.9～12 μg/g)的孵化環(huán)境后發(fā)現(xiàn)：BaA可引起青鳉心動過速、肝臟組織中細(xì)胞色素P450 1A(CYP1A)活性增加、顱面畸形以及DNA 損傷等，計(jì)算得到的BaA 對青鳉早期生命階段的最低有影響濃度(lowest test and observed effect concentration， LOEC)為 0.92 μg/g。BaA 可減緩海水中長腕幼蟲的生長發(fā)育。Fox 等研究發(fā)現(xiàn)BaA可在小蝦中富集，并且新蛻皮小蝦最多，體內(nèi)分布也具有組織特異性，從多到少依次為消化道(胃腸)、肝胰腺、頭胸部及腹腔，但是這種富集性是可被逆轉(zhuǎn)的，當(dāng)移入新鮮海水中時(shí)體內(nèi)富集的BaA 會很快被排出，第7 天時(shí)可減少約80%。Trucco 等計(jì)算得到了BaA 對蚤狀溞的半數(shù)致死濃度為5 μg/L。Lee等通過食物伴飼BaA于沙蠶后發(fā)現(xiàn)，沙蠶腸勻漿的混合功能加氧酶與細(xì)胞色素P450均增加。以反映光合作用參數(shù)的葉綠素a 熒光瞬值為檢測指標(biāo)，Ben Othman 等研究了BaA對于7種海洋藻類的毒性效應(yīng)，并計(jì)算得到了短期(24 h)毒效應(yīng)的LOEC為186 μg/L。

Verschueren通過研究得到了BaA對蚤狀溞(甲殼崗動物)的LC為 0.01 mg/L。Altenburger 等研究計(jì)算出 BaA(靜態(tài)河水，水溫28 ℃，pH=6.9)對多泡小球藻(綠藻類，75 000個(gè)/mL)品系21115的EC為0.06 μmol/L。Brausch等研究計(jì)算得到BaA(靜態(tài)河水，25 ℃，pH=7.9～8.3，硬度為80～100 mg/L，堿度為57～64 mg/L)對大型蚤(水蚤)的LC為97.5 μg/L。

4 人群資料

BaA 是環(huán)境PAHs 的重要組成成分。監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，一般人群主要通過空氣吸入、食物與水的攝入以及吸煙等方式暴露于BaA，而BaA 的職業(yè)性暴露主要以呼吸與皮膚直接接觸為主。Hu 等監(jiān)測106 名分別來自于焦?fàn)t廠、城區(qū)以及郊區(qū)公園受試者的個(gè)人BaA 暴露水平，計(jì)算所得幾何均數(shù)分別為0.978、0.034 與 0.020 μg/m。通過對加利福尼亞州北部 3 個(gè)連續(xù)火季(1986—1989 年)的林野消防員環(huán)境暴露監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)95%的消防員BaA 的平均暴露量為0.018 μg/m。挪威電解質(zhì)廠、預(yù)焙鋁廠及垂直針廠中的BaA 含量分別為0.10～1.0 μg/m，0.08～0.18 μg/m與0.06～6.3 μg/m，而熏制室內(nèi)BaA 的含量則高達(dá)92 μg/m。Matsumoto 等根據(jù)1981年11月—1982年8月從日本大阪采集的空氣樣本計(jì)算得到了BaA的平均每日攝入量(average daily intake，ADI)為每人 13 ng/d。Campo 等測定了104例焦?fàn)t工人(2000年55例，2006年49例)尿樣中的非代謝BaA含量，兩個(gè)年份的測定結(jié)果分別為13.4和14.9 ng/L(對照組分別為2.3和0.7 ng/L)，說明尿中的BaA含量可反映暴露水平。

5 其他毒性

新生小鼠暴露BaA后卵巢雌激素受體表達(dá)改變，進(jìn)而干擾卵巢的形態(tài)學(xué)發(fā)育及功能。體外研究發(fā)現(xiàn)，BaA 可影響大鼠肝上皮細(xì)胞系WB-F344的細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞數(shù)增加，S期細(xì)胞的比例增加。BaA 可能會通過干擾P19/A15 細(xì)胞表達(dá)全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)與八聚體-4(octamer-4)進(jìn)而影響到細(xì)胞的分化及胚胎發(fā)育。BaA(足以引起斑馬魚胚胎發(fā)育畸形的濃度)作用于斑馬魚胚胎后，通過基因組微陣列分析發(fā)現(xiàn)有調(diào)控轉(zhuǎn)錄子產(chǎn)生，并誘導(dǎo)了較多的芳烴受體下游基因與細(xì)胞色素

P4501A

基因表達(dá)。

6 展 望

BaA 的毒理學(xué)數(shù)據(jù)較為豐富，但多集中在20 世紀(jì)80 年代?？紤]到BaA 多與其他PAHs 以混合物的形式存在，聯(lián)合毒性或者在毒性效應(yīng)中的貢獻(xiàn)率等可能是未來研究的一個(gè)重要方 向。另外，BaA的毒性分子機(jī)制研究也比較缺乏，這對于致癌性風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)進(jìn)行毒理學(xué)數(shù)據(jù)人群相關(guān)性分析，特別是動物致癌系數(shù)與人體致癌系數(shù)之間的換算以及斜率因子的計(jì)算等方面均比較受限。國內(nèi)學(xué)者可在近年來霧霾頻發(fā)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用計(jì)算毒理學(xué)中的構(gòu)-效關(guān)系等分析其中的BaA含量并對其(致癌)毒性作用及分子機(jī)制進(jìn)行深入地研究與分析，為指導(dǎo)特定地區(qū)大氣細(xì)顆粒物的健康風(fēng)險(xiǎn)評估提供可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。