腦苷肌肽輔助治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙的臨床效果*

裴雙 溫昌明 李燕飛

（河南省南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南陽473000）

腦梗死是指因腦部短暫性缺血缺氧而導(dǎo)致的腦組織壞死及軟化，占全部腦卒中的70%，且已成為我國死因第2 位[1]。研究表明，腦梗死后癡呆率為30%，認(rèn)知障礙率為65%，臨床主要表現(xiàn)為意識障礙、語言障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。目前臨床針對腦梗死后認(rèn)知功能障礙的治療以藥物為主，以改善缺血區(qū)的血液循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)為主要目的[3]。現(xiàn)臨床基礎(chǔ)治療中常采用常規(guī)降壓、降糖、抗感染等藥物治療，但研究發(fā)現(xiàn)腦梗死病情發(fā)展迅速、病因復(fù)雜、病死率高等特點，其單純常規(guī)治療效果不佳，需配合其他類型藥物共同治療[4]。腦苷肌肽作為臨床常見腦保護(hù)劑，具有營養(yǎng)與供能、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生等多重作用，可有效改善患者神經(jīng)功能損傷。因此，本研究探究了腦苷肌肽輔助治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙的臨床效果及不良反應(yīng)。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理道德，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施。選取2018 年9 月～2020年5 月于我院接受治療的130 例腦梗死患者為受試對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各65 例。兩組患者性別、年齡、合并危險因素、梗死灶體積等一般臨床資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

組別 n 性別[例（%）]男女年齡（歲） 合并危險因素[例（%）]高血壓 冠心病 高血脂 梗死灶體積（cm2）觀察組對照組t/χ2 P 65 65 37（56.92） 28（43.08）40（61.54） 25（38.46）0.287 0.593 60.54±4.73 62.21±5.16 1.923 0.057 17（26.15）20（30.77）2（3.08）3（4.62）0.111 0.946 12（18.46）13（20.00）7.26±2.14 7.34±2.51 0.196 0.845

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)電子計算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等實驗室檢查確診為腦梗死[5]；（2）首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時間＜72 h；（3）自愿簽署知情同意書；（4）存在輕中度認(rèn)知功能障礙，簡易精神狀態(tài)評定（MMSE）量表評分≤24 分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床資料不完整者；（2）因外傷等其他原因引起的認(rèn)知功能障礙者；（3）合并活動性癲癇者；（4）懷孕或哺乳期女性。

1.4 治療方法 對照組給予神經(jīng)內(nèi)科基礎(chǔ)治療，包括控制體溫、調(diào)脂降壓、溶栓、抗凝藥物改善腦血循環(huán)、降低顱內(nèi)壓等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予腦苷肌肽注射液（國藥準(zhǔn)字H22025046），靜脈滴注前使用0.9%的氯化鈉溶液250 ml 混合，5～20 ml/次，1次/d。14 d 為一個療程，兩組患者均治療1 個療程。

1.5 檢測方法 分別于治療前、治療14 d 后，采集清晨空腹靜脈血5 ml，離心處理，取血清保存待測，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血小板活化因子（PAF）、親環(huán)素 A（CyPA）、單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（MCP-1）水平，試劑盒來自上海鈺博生物科技有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）、人腦髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司。

1.6 神經(jīng)功能評估標(biāo)準(zhǔn) 分別于治療前、治療14 d后，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）[6]及 MMSE 量表評分[7]評價。其中 NIHSS量表總分0～42 分，根據(jù)分?jǐn)?shù)的高低評估神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重性，0～1 分為基本正常，2～4 分為存在輕度缺損，5～15 分為中度缺損，16～20 分為中重度缺損，得分＞20 分為重度缺損。MMSE 量表包括定向力、記憶力、計算力、注意力等維度，共30 項，得分＞24分為正常，21～24 分輕度認(rèn)知功能缺損，11～20 分為中度缺損，≤10 分為重度缺損。

1.7 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前、治療14 d 后神經(jīng)功能（NIHSS 量表、MMSE 量表）、促炎因子（PAF、CyPA、MCP-1）、 血 清 神 經(jīng) 生 化 標(biāo) 志 物（S100β、MBP、NSE）變化情況，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)，評估其用藥安全。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，計量資料用（）表示，采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS、MMSE 量表評分比較 治療14 d后，兩組NIHSS 量表評分較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組MMSE 量表評分較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組NIHSS、MMSE 量表評分比較（分，）

表2 兩組NIHSS、MMSE 量表評分比較（分，）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對照組治療后相比，*P＜0.05。

組別 n 時間 NIHSS MMSE觀察組對照組65 65治療前治療14 d 后治療前治療14 d 后13.25±3.21 5.24±1.24#*13.59±4.12 7.01±2.05#15.25±3.24 24.45±3.15#*15.26±3.56 19.14±3.45#

2.2 兩組PAF、CyPA、MCP-1 水平比較 治療14 d后，兩組 PAF、CyPA、MCP-1 水平較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表 3 兩組 PAF、CyPA、MCP-1 水平比較（）

表 3 兩組 PAF、CyPA、MCP-1 水平比較（）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對照組治療后相比，*P＜0.05。

組別 n 時間 PAF（pg/ml） CyPA（ng/L） MCP-1（μg/L）觀察組對照組65 65治療前治療 14 d 后治療前治療14 d 237.75±28.58 104.07±14.81#*238.12±29.10 160.17±15.18#6.14±1.59 2.57±0.28#*6.51±1.83 4.48±0.49#125.36±15.24 70.23±8.57#*125.31±15.34 92.16±6.58#

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組用藥期間均無持物不能、四肢無力等嚴(yán)重癥狀。觀察組畏寒、低熱、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組皮疹、白細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

2.4 兩組 S100β、MBP、NSE 水平比較 治療 14 d后，兩組血清神經(jīng)生化標(biāo)志物 S100β、MBP、NSE 水平較治療前降低，且觀察組治療后S100β、MBP、NSE 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表 5 兩組 S100β、MBP、NSE 水平比較（μg/L，）

表 5 兩組 S100β、MBP、NSE 水平比較（μg/L，）

注：與同組治療前相比，#P＜0.05；與對照組治療后相比，*P＜0.05。

組別 n 時間 S100β MBP NSE觀察組對照組65 65治療前治療14 d 后治療前治療14 d 5.35±1.04 2.23±0.82#*5.34±1.05 3.27±0.83#8.46±2.27 3.12±1.53#*8.17±2.46 5.84±1.97#18.18±3.35 9.52±2.14#*19.24±5.68 13.83±3.72#

3 討論

腦梗死通常指的是因各種原因?qū)е履X組織動脈血流灌注突然短暫性減少。該病可造成腦組織損傷，出現(xiàn)生理功能喪失、認(rèn)知障礙等，臨床稱為損傷級聯(lián)反應(yīng)[8]。腦梗死后最為常見的癥狀為認(rèn)知功能障礙，腦梗死患者中心壞死區(qū)腦細(xì)胞雖已死亡，但其周圍缺血組織部位依舊存在大量具有活性的神經(jīng)元細(xì)胞，故臨床針對該病的治療原則主要以恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注，降低炎癥反應(yīng)，激活神經(jīng)元細(xì)胞功能為主[9]。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者隨著病情的發(fā)展，其神經(jīng)細(xì)胞壞死程度越嚴(yán)重，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，可能是因為腦梗死患者機(jī)體內(nèi)谷氨酸含量過度增加，促進(jìn)S-位點半胱氨酸富集蛋白（Scr）激酶磷酸化，進(jìn)一步引發(fā)門控通道開放，促使Ca2+內(nèi)流，激活鈣依賴性蛋白激酶活性，以致細(xì)胞快速死亡，且還可引起大量基質(zhì)的溶解，以CyPA 及MMP-8 為代表的基質(zhì)過量表達(dá)，參與組織病變中，影響病情發(fā)展。再者，正常生理情況下，S100β 蛋白作用于腦神經(jīng)元，有助神經(jīng)細(xì)胞的生長及識別，但研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白在組織壞死后，可產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性，影響神經(jīng)細(xì)胞的信息傳遞[10]。以往常規(guī)治療中常采用多種基礎(chǔ)藥物以對癥治療，但值得注意的是，腦梗死患者病情發(fā)展快、神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重、病死率高等，常規(guī)治療在一定程度上可于短期內(nèi)改善患者臨床癥狀，但總體治療效果不佳，不利于病情的控制[11]。因此，尋找另外安全有效的治療藥物已成為現(xiàn)臨床研究熱點。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后NIHSS 量表評分、PAF、CyPA、MCP-1、S100β、MBP、NSE 水平降低更為明顯，而MMSE 量表評分則得到更為顯著的升高，提示，腦苷肌肽對腦梗死患者疾病恢復(fù)有積極影響，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生及修復(fù)。分析原因，可能是因為腦苷肌肽于臨床屬于興奮性氨基酸毒性拮抗劑，其主要成分為神經(jīng)節(jié)苷脂，具有較強(qiáng)的感知及傳遞信息的作用，可參與神經(jīng)細(xì)胞的黏著及分化等生理過程，通過對興奮性氨基酸的抑制作用進(jìn)行提高運氧能力，且該藥物還可同時發(fā)揮抗氧化作用，進(jìn)而有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。張紅心[12]研究發(fā)現(xiàn)，腦苷肌肽可通過對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)，進(jìn)而發(fā)揮對腦梗死患者體內(nèi)CyPA、MMP-8 及S100β 蛋白表達(dá)能力的抑制作用，可減少血清中各項指標(biāo)的含量，預(yù)防細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷。

近年來諸多研究指出，腦苷肌肽雖在治療腦梗死方面具有理想療效，但其不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者畏寒、低熱、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于對照組，考慮可能是因為該藥物為多組分生化藥，其來源、成分、結(jié)構(gòu)不清，存在一定安全隱患，而已知成分中神經(jīng)節(jié)苷脂為半抗原致敏物質(zhì)，進(jìn)入機(jī)體后較易與體內(nèi)組織蛋白結(jié)合，進(jìn)而成為抗原，引起超敏反應(yīng)的發(fā)生，而根據(jù)反應(yīng)的速度及類型則表現(xiàn)出不同程度的變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)畏寒、低熱等。本研究出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較為輕微，但發(fā)生后仍需及時停藥，并給予針對性處理。綜上所述，在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合腦苷肌肽輔助治療確可明顯改善腦梗死患者認(rèn)知功能障礙，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，且還可顯著降低炎癥介質(zhì)水平，但其不良反應(yīng)較多，需引起重視。