中醫(yī)藥誘導(dǎo)多途徑治療高血壓的研究進(jìn)展

王才進(jìn)，么傳為

高血壓(hypertension)在全球范圍內(nèi)影響超過10億人，是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險因素之一[1]。一旦非藥物措施無法控制血壓，高血壓管理將對全球臨床醫(yī)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。雖然有許多不同種類的抗高血壓藥物，如一線降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體阻滯劑、二氫吡啶鈣通道阻滯劑和噻嗪類利尿劑[2]，其治療效果較好，但高血壓病人的血壓控制率較差，藥物的副作用導(dǎo)致病人依從性有很大差異。因此，除了已證實(shí)的抗高血壓藥安全性和有效性外，還需要具有良好耐受性的額外藥物治療。近年來，因中醫(yī)藥的獨(dú)特理論和臨床應(yīng)用優(yōu)勢，其迅速出現(xiàn)在高血壓介入治療領(lǐng)域，以及為改善和控制高血壓的研究機(jī)制提供新策略。

1 中醫(yī)藥治療高血壓的降壓機(jī)制

1.1 預(yù)防高血壓損傷靶向器官 高血壓作為心腦血管病的主要危險因素，對心臟、腦、腎、血管等靶器官的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生了一定程度的損害[3]。因此，在降低血壓時，應(yīng)注意防治靶向器官損傷。而中醫(yī)在治療原則上倡導(dǎo)未病先防、既病防變，這一辨證觀點(diǎn)正契合了預(yù)防高血壓靶向器官損傷的治療策略。

1.1.1 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 高血壓左心室肥厚是原發(fā)性高血壓病人獨(dú)立的心血管危險因素[4]，高血壓左心室肥厚的發(fā)生主要與血液流變學(xué)異常和微循環(huán)障礙有關(guān)，這與中醫(yī)瘀血證的特點(diǎn)相符。由鉤藤、菊花、川牛膝、水蛭、熟地、丹參、三七、黃芪、龜板、人參等組成的活血降壓丸，具有益氣活血、調(diào)補(bǔ)陰陽之功效。活血降壓丸可通過控制收縮壓和舒張壓，以及降低全血低切及高切黏度水平，從而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[5]。此外，中藥補(bǔ)腎降壓藥可逆轉(zhuǎn)心肌及間質(zhì)重構(gòu)，顯著改善收縮壓、心率、病理改變及左室質(zhì)量指數(shù)。這一機(jī)制可能與抑制胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路的表達(dá)有關(guān)[6]。

1.1.2 逆轉(zhuǎn)高血壓腎病 高血壓腎損傷是另一個主要的高血壓靶器官損傷。長期高血壓可引起腎硬化，并逐漸進(jìn)展為慢性腎衰竭，積極控制高血壓是預(yù)防高血壓腎損害的關(guān)鍵[7]。Ding等[8]通過血清藥理學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)清陽益氣顆粒(QYGS)可減少人系膜細(xì)胞(HMCS)中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、活性氧生成和炎癥。清陽益氣顆粒的這些作用可能是通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAPDH)-氧化酶4(NOX4)依賴的途徑介導(dǎo)的。燈盞花素注射液是從燈盞細(xì)辛[Erigeron breviscapus(Vant.)]中提取的一種純化的黃酮類化合物，是一種傳統(tǒng)的中草藥，已經(jīng)使用了600多年，發(fā)現(xiàn)于云南、四川、貴州等西南省份。有研究表明，燈盞花素注射液聯(lián)合抗高血壓藥物治療高血壓腎損害療效確切，可改善病人的腎功能，控制高血壓，保證臨床療效[9]。

1.1.3 預(yù)防血管重塑 血管重塑是由血流動力學(xué)和體液因素引起的一系列血管結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改變。在高血壓病中，血管重塑涉及大、小動脈血管壁血管平滑肌細(xì)胞的肥大和增生，以及血管壁的其他細(xì)胞成分，包括內(nèi)皮細(xì)胞、彈性蛋白和膠原蛋白含量增加，血管順應(yīng)性降低，對血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性改變[10]。川牛膝具有活血祛瘀、補(bǔ)益腎肝及利尿作用。常用作滋補(bǔ)、止痛、抗關(guān)節(jié)炎、抗生育、利尿，可強(qiáng)健肌肉和骨骼，活躍血液循環(huán)。近年來，其抗高血壓的功效受到人們關(guān)注。Zhao等[11]研究證實(shí)川牛膝可通過降低內(nèi)皮素-1(ET-1)、增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和血管緊張素Ⅱ受體1型(AT1R)的表達(dá)來改善動脈重塑。丹紅注射液是從丹參和紅花中提取的中藥標(biāo)準(zhǔn)品，是根據(jù)“活血化瘀”中醫(yī)理論制定的。有研究表明，中藥丹紅注射液能有效降低血壓，且無明顯不良反應(yīng)。這種作用可歸因于丹紅注射液增強(qiáng)血管舒張和減少血管重塑的能力。丹紅注射液在自發(fā)性高血壓大鼠模型中主要通過激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)介導(dǎo)的上調(diào)激肽釋放酶的基因表達(dá)而發(fā)揮降壓作用和血管保護(hù)作用[12]。

1.2 減少血壓變異性 研究表明，血壓變異性是另一個重要的心血管危險因素。血壓變異性是指血壓的生理波動隨時間的變化，這是由動態(tài)調(diào)節(jié)的復(fù)雜相互作用引起的，血壓變異性變化越大，對血管內(nèi)皮損傷越大，靶器官損傷程度越高[13]。且中醫(yī)的各種證候與血壓變異性高度相關(guān)。肝陽上亢與陰虛陽亢證候是中醫(yī)學(xué)討論的兩大高血壓類型。張秀靜等[14]研究證實(shí)具有降壓作用的潛降顆粒，可降低高血壓肝陽上亢證病人血壓，亦能有效減少血壓變異性。白永江等[15]研究證實(shí)香天麻湯通過改善2級原發(fā)性高血壓24 h舒張壓變異系數(shù)、24 h收縮壓變異系數(shù)、日間收縮壓變異系數(shù)、日間舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓變異系數(shù)及夜間舒張壓變異系數(shù)，從而控制陰虛陽亢型高血壓病人血壓變異性。

1.3 抑制交感神經(jīng)活動 交感神經(jīng)的異常激活和醛固酮釋放增多是原發(fā)性高血壓主要的始動因素。此外，其通過增加腎素釋放和心排血量，促進(jìn)血管收縮，直接導(dǎo)致血壓的升高和波動。因此，通過抑制交感神經(jīng)活動和平衡交感神經(jīng)系統(tǒng)來維持血壓是必要的[16]。Wang等[17]探討桂枝湯抑制膽堿能轉(zhuǎn)分化對交感神經(jīng)重構(gòu)的影響，結(jié)果表明桂枝湯能抑制交感神經(jīng)膽堿能的轉(zhuǎn)分化，改善交感神經(jīng)的解剖和功能失神經(jīng)，延緩鹽敏感高血壓性心力衰竭大鼠的病情進(jìn)展。

1.4 阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是一種羧肽酶，其作用是將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為具有生物活性的AngⅡ，是治療高血壓的主要酶，除了內(nèi)皮細(xì)胞外，腎組織中存在大量ACE[18]。RAS系統(tǒng)一直是高血壓研究的重點(diǎn)。RAS在血壓的急、慢性調(diào)節(jié)中起著重要作用。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活不僅會導(dǎo)致血壓的持續(xù)升高，還會導(dǎo)致動脈血管收縮、纖維化和心臟重塑。楊文麗等[19]研究發(fā)現(xiàn)，平陽降壓方可有效降低自發(fā)性高血壓肝陽上亢證模型大鼠血壓，同時降低其血漿RAAS系統(tǒng)中腎素(Renin)、AngⅡ、醛固酮(ALD)含量，這可能與抑制RAAS活性有關(guān)，且降低效果同卡托普利相當(dāng)。高俊杰等[20]研究中藥復(fù)方潛陽合劑對主動脈縮窄致高血壓模型大鼠血壓及心肌組織AngⅡ水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，潛陽合劑具有降低模型大鼠收縮壓的作用，其機(jī)制可能與降低AngⅡ水平有關(guān)。

1.5 改善高血壓胰島素抵抗及糖、脂代謝 高血壓通常與血脂和糖代謝紊亂有關(guān)[21]。這些疾病之間的相互作用可能會繼續(xù)削弱動脈彈性，增加外周阻力，改變血液流變學(xué)，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙和心血管疾病的高發(fā)生率。因此，干預(yù)和治療糖耐量受損、血脂異常、腹部肥胖和血同型半胱氨酸血癥等危險因素在高血壓治療中同樣重要[22]。研究表明，糖脂代謝異常與高血壓前期病變互為因果，高血壓前期病變的防治以及對糖脂代謝異常的糾正在高血壓的預(yù)防上有重要的臨床意義[23]。臨床研究還表明，治療高血壓的中藥復(fù)方，如活血潛陽祛痰方可逆轉(zhuǎn)高血壓的危險因素，可有效降低AngⅡ含量，改善其血脂異常及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[24]。此外，柏艾膠囊在降壓的同時，能夠針對胰島素抵抗、糖脂代謝、肥胖等進(jìn)行多靶點(diǎn)綜合治療，不僅可以提高降壓療效，還能干預(yù)高血壓的危險因素，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防或減緩高血壓靶器官損害的發(fā)生與發(fā)展[25]。

2 其他機(jī)制

2.1 鈣離子 鈣離子在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。潛在依賴性鈣通道激活和鈣通道受體調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致細(xì)胞外鈣內(nèi)流，釋放細(xì)胞內(nèi)鈣，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度升高。目前，研究發(fā)現(xiàn)，中藥方劑還具有協(xié)同鈣通道拮抗劑起降壓作用。天麻鉤藤飲聯(lián)合鈣離子拮抗劑能提高鈣離子拮抗劑對高血壓病人的降壓療效，改善高血壓癥狀，降低收縮壓和舒張壓，同時不增加不良反應(yīng)的發(fā)生[26]。

2.2 血液流變學(xué) 中藥方劑還可改善高血壓病人的血液流變狀況，如血流量、血黏度、變形性和凝血功能。由于高血壓病人血小板黏附、聚集、釋放反應(yīng)和紅細(xì)胞變形功能的增強(qiáng)，紅細(xì)胞變形能力的改善和血小板活化抑制可能有助于高血壓病人的治療。研究表明，丹參粉針劑可改善高血壓病人的血壓、血小板活化功能及血液流變學(xué)指標(biāo)，特別是全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和血細(xì)胞比容[27]。通心絡(luò)膠囊治療高血壓腦出血，可有效改善病人神經(jīng)功能及血液黏度，療效確切，是治療高血壓腦出血的有效治療藥物[28]。

2.3 炎癥 慢性炎癥和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在各種形式的系統(tǒng)性高血壓的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，如高血壓伴心血管疾病和高血壓腎病。同時，越來越多的證據(jù)支持高血壓刺激誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化并浸潤到靶器官，在靶器官的重塑過程中最有可能起觸發(fā)作用，并可能在很大程度上與C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)有關(guān)，直接加重血管重塑和慢性腎損傷，從而促進(jìn)血壓升高[29-30]。丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參酮中最主要的成分。呼思毓[31]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦治療高血壓腎病，可通過有效降低病人腎功能指標(biāo)[血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)及尿微量白蛋白(mAlb)]及炎性因子[白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、C-反應(yīng)蛋白]水平，提高治療效果。此外，潛陽育陰顆粒調(diào)控核因子κB(NF-κB)信號通路，有效抑制下游IL-6及TNF-α等炎性因子上調(diào)造成的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，從而改善腎損害，起到抗氧化或炎癥抑制劑的作用[32]。中藥和中藥復(fù)方降壓的作用機(jī)制詳見表1。

表1 中藥和中藥復(fù)方降壓的作用機(jī)制

3 小結(jié)與展望

中草藥抗高血壓機(jī)制的研究在高血壓的病因和發(fā)病機(jī)制方面取得了很大進(jìn)展。中草藥不僅能穩(wěn)定血壓、保護(hù)靶器官，還能改善病人臨床癥狀和生活質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)高血壓相關(guān)危險因素，提高長期生存率，這從一定程度上解決了西藥作用靶點(diǎn)單一、不良反應(yīng)多等問題，特別是中藥復(fù)方充分發(fā)揮多靶點(diǎn)、多途徑治療的特點(diǎn)，在減輕高血壓病人的不良反應(yīng)及改善癥狀方面發(fā)揮著獨(dú)特的優(yōu)勢。然而，中草藥含有許多有效成分，而中藥復(fù)方中通常又含有兩種以上的中草藥。從一個復(fù)方中識別、提取大量的有效成分，這對醫(yī)學(xué)研究者來說是很困難的。此外，某些活性成分在化學(xué)上不穩(wěn)定，這限制了大規(guī)模合成。這些緊迫問題應(yīng)在今后的研究中加以解決。希望通過對中醫(yī)藥降壓作用的深入研究，可以開發(fā)出許多具有明確作用機(jī)制和療效的新型降壓藥物，從而推進(jìn)高血壓的治療。