血清APN和NT-proBNP在川崎病患兒冠狀動脈病變早期診斷中的意義

高 燕，高吊清，趙洋洋，賈旭林，劉 菲

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種好發(fā)于兒童的急性發(fā)熱系統(tǒng)性血管炎，屬于自限性疾病，可累及全身多個器官，以心血管系統(tǒng)損害最為嚴重，容易并發(fā)冠狀動脈損傷(coronary artery lesion，CAL)，包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄和閉塞等[1]。近年來，川崎病的發(fā)病率一直在上升，尤其以亞洲地區(qū)為著，川崎病已成為兒童最常見的后天性心臟病，并可能成為成年人缺血性心臟病的威脅。脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是由脂肪細胞特異性分泌的內(nèi)源性的胰島素敏感激素，可以使胰島素敏感性增加，并具有抗氧化、抗動脈粥樣硬化、保護心血管的作用[2]。N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一種由心臟分泌的血管神經(jīng)激素，具有很強的排鈉、利尿、擴血管作用。目前，關(guān)于聯(lián)合檢測APN和NT-proBNP在川崎病合并冠狀動脈病變中診斷價值的報道較少。本研究通過觀察川崎病患兒血清APN、NT-proBNP、肌鈣蛋白I(troponin I，cTnI)水平的變化，探討其預(yù)測冠狀動脈損傷的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山西省兒童醫(yī)院小兒心血管科2018年10月—2019年10月收治的川崎病患兒100例，均符合2017年版《川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟病協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)指南》[3]，入組前均未接受相關(guān)治療，并且排除其他急性發(fā)熱出疹性疾病及先天性心血管系統(tǒng)發(fā)育異常的疾病。男64例，女36例；發(fā)病年齡為6個月至8歲，平均(2.53±0.81)歲。根據(jù)心臟彩超顯示的冠狀動脈病變分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，將其分為冠狀動脈病變組(22例)和無冠狀動脈病變組(78例)。其中，冠狀動脈病變組，男14例，女8例；年齡(2.36±0.81)歲；無冠狀動脈病變組，男50例，女28例；年齡(2.58±0.75)歲。選取我院門診常規(guī)體檢的40名健康兒童作為對照組，并且完善心臟彩超排除心血管疾患，年齡6個月至8歲，年齡(2.50±0.75)歲。川崎病組和對照組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究對象監(jiān)護人均知情此研究，并已自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 分別采集川崎病患兒急性期(入院24 h內(nèi))及恢復(fù)期(病程21 d后)的血液標(biāo)本，所有病人采集清晨空腹靜脈血4 mL送生化室測APN、NT-proBNP、cTnI。采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿中APN、NT-proBNP的水平，APN試劑盒由美國TPI公司提供，NT-proBNP試劑盒由美國亞培公司提供。采用快速免疫分析儀測定cTnI，具體操作步驟按照說明書進行。采集健康對照組兒童清晨空腹靜脈血檢測APN、NT-proBNP、cTnI水平，方法同川崎病組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。定量資料滿足正態(tài)性則采用t檢驗或者方差分析；不滿足正態(tài)性則采用基于秩次的非參數(shù)檢驗。定性資料采用四格表或者R×C列聯(lián)表χ2檢驗進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 川崎病組與對照組血清APN、NT-proBNP及cTnI水平比較 川崎病組血清APN水平低于對照組，NT-proBNP、cTnI水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 川崎病組與對照組血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比較 (x±s)

2.2 川崎病組急性期和恢復(fù)期血清APN、NT-proBNP及cTnI水平比較 川崎病組患兒急性期血清APN水平低于恢復(fù)期(P<0.05)，血清NT-proBNP、cTnI水平高于恢復(fù)期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 川崎病患兒急性期和恢復(fù)期血清中APN、NT-proBNP、cTnI水平比較 (x±s)

2.3 川崎病患兒冠狀動脈病變組與無冠狀動脈病變組血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比較 急性期與恢復(fù)期冠狀動脈病變組APN、NT-proBNP、cTnI水平均高于無冠狀動脈病變組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 川崎病患兒冠狀動脈病變組與無冠狀動脈病變組血清APN、NT-proBNP、cTnI水平比較 (x±s)

3 討 論

川崎病發(fā)病原因及具體機制尚未闡明，川崎病的基本病理改變?yōu)槿碇行用}血管炎，最易累及冠狀動脈，其嚴重程度是決定川崎病預(yù)后的主要因素[5]。目前，川崎病患兒冠狀動脈損害早期識別缺乏特異性的實驗室指標(biāo)，主要依靠冠狀動脈超聲檢查，而超聲影像學(xué)檢查只能發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變，輕微損傷不易發(fā)現(xiàn)，因此，早期識別冠狀動脈損傷，及時給予積極的治療，對于改善預(yù)后有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，血清APN、NT-proBNP與川崎病合并冠狀動脈病變密切相關(guān)[6-8]。

川崎病合并冠狀動脈病變的發(fā)病機制尚未完全闡明，大部分學(xué)者認為是由一種或多種病原體侵入機體，病原體的特殊成分可通過單核/巨噬細胞或直接產(chǎn)生T細胞，誘導(dǎo)B淋巴細胞的活化，通過多種信號傳導(dǎo)通路介導(dǎo)細胞因子和炎性介質(zhì)的逐級放大效應(yīng)，進而損傷血管內(nèi)皮細胞，多種黏附分子在血管受損處黏附、浸潤、聚集，引起血管壁進一步損傷及炎性病變，造成川崎病患兒早期心血管的炎癥，嚴重時可致冠狀動脈擴張、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈瘤等病變[9-10]。

APN在心血管組織中具有抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用，可促進血管生成。APN可通過增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)細胞代謝等途徑，調(diào)節(jié)心臟缺血再灌注損傷，抑制心臟結(jié)構(gòu)的改變[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在一部分小鼠中敲除APN基因，外源性補給這部分小鼠APN后發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)皮細胞炎性反應(yīng)有所緩解[12]。有研究報道，川崎病患兒急性期血清APN水平低于一般發(fā)熱患兒及健康兒童，并參與川崎病患兒冠狀動脈損傷的發(fā)展[13]。本研究發(fā)現(xiàn)川崎病患兒APN水平明顯低于對照組，與Takeshita等[8，14]研究結(jié)果相同，考慮可能的機制是APN分泌水平的下調(diào)與川崎病急性期促炎物質(zhì)的上調(diào)相關(guān)。APN的低水平減弱了對心血管系統(tǒng)的保護作用，炎癥反應(yīng)增強，加重了川崎病患兒心血管的損傷。

腦利鈉肽原是心室肌細胞受到刺激如壓力超負荷、受損、缺血、壞死等分泌的一種心臟內(nèi)分泌激素，在細胞內(nèi)被酶裂腦利鈉肽原(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)進一步裂解為NT-proBNP與B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，兩者均可作為反映血管損傷、心室功能障礙的重要實驗室指標(biāo)，而NT-proBNP與BNP比較，具有較長的半衰期，且敏感度高，用作臨床檢測標(biāo)志物的價值更高[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒血清NT-proBNP水平較普通患兒更高，合并冠狀動脈損傷的患兒升高更明顯，故NT-proBNP對川崎病患兒的早期診斷和冠狀動脈損傷評估有重要意義[16]。有研究報道，川崎病患兒血清NT-proBNP合成及分泌增加，是在炎性因子刺激下使心肌炎性損傷[17]。

本研究結(jié)果顯示，川崎病組患兒血清APN水平較對照組低，NT-proBNP、cTnI水平較對照組高；川崎病組患兒急性期血清APN水平低于恢復(fù)期，NT-proBNP、cTnI水平高于恢復(fù)期；急性期與恢復(fù)期冠狀動脈病變組APN水平均高于無冠狀動脈病變組，血清NT-proBNP、cTnI水平均高于無冠狀動脈病變組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。cTnI是目前診斷心血管受損的金指標(biāo)，表明APN與NT-proBNP與冠狀動脈病變有密切的關(guān)系。

APN和NT-proBNP與川崎病早期冠狀動脈損傷有關(guān)，可為小兒川崎病合并冠狀動脈病變的早期識別、診斷及治療提供新的參考依據(jù)。