對(duì)比手術(shù)與藥物治療腦海綿狀血管畸形所致癲癇的療效與安全性分析

許育偉，陳子怡，朱燕珍，莫 蓉，曾憲杰

（1.潮州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東潮州 521000；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科//國(guó)家臨床重點(diǎn)?？?、重點(diǎn)學(xué)科，廣東廣州 510080）

腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）是一種先天性的隱匿性腦血管病，臨床表現(xiàn)隨部位而異，主要表現(xiàn)為癲癇、反復(fù)小量出血及局部神經(jīng)功能障礙。常見部位為大腦半球，少數(shù)小腦、腦干及其他部位。病灶大小不等，約0.1～8 cm，大多數(shù)為單發(fā)病灶，部分病例可見多發(fā)灶。位于大腦半球者，多見于青少年，病史比較長(zhǎng)，約40%～70%的腦海綿狀血管畸形患者以癲癇為首發(fā)癥狀［1-2］。中國(guó)癲癇診療指南中，海綿狀血管畸形屬于可手術(shù)治療的常見繼發(fā)性癲癇病變，建議擇期手術(shù)［3］。然而，手術(shù)治療與藥物治療的效果差異，目前報(bào)道不一。非隨機(jī)的臨床研究顯示手術(shù)治療，相對(duì)于保守治療，5 年預(yù)后更差，癥狀性出血和神經(jīng)功能局灶性缺陷的比例更高［4］。如何選擇手術(shù)適應(yīng)癥和手術(shù)時(shí)機(jī)，有待進(jìn)一步研究。本文的研究目的是通過回顧以癲癇為主要表現(xiàn)的腦海綿狀血管畸形患者不同治療方案的療效差別和影響因素，探討其手術(shù)適應(yīng)癥和手術(shù)時(shí)機(jī)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2003 年至2017 年以癲癇為主要表現(xiàn)的腦海綿狀血管畸形患者71例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇發(fā)作起病年齡：18～80 歲；②經(jīng)病史和腦電確診癲癇；③腦電圖見發(fā)作間期癇樣放電或發(fā)作期腦電監(jiān)測(cè)可見發(fā)作同步的癇性放電；④影像學(xué)證據(jù)：CT 見CT 圓形或類圓形的等至稍高密度病灶，或MRI見爆米花樣或網(wǎng)格狀混雜信號(hào)團(tuán)；⑤癲癇放電位于海綿狀血管瘤病灶處或鄰近區(qū)域。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前有顱腦外傷史；②有顱內(nèi)其他腫瘤病史；③有家族遺傳性癲癇病史；④既往其他腦卒中并且不能排除卒中所致癲癇；⑤合并原發(fā)性癲癇的顱內(nèi)海綿狀血管畸形患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 本項(xiàng)臨床研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)審批，由于是回顧性研究，僅采集患者臨床資料，不干預(yù)患者治療方案，不會(huì)對(duì)患者生理帶來風(fēng)險(xiǎn)，獲準(zhǔn)免除知情同意。

根據(jù)是否通過手術(shù)治療癲癇病灶分為單純藥物治療組、手術(shù)聯(lián)合藥物治療組（簡(jiǎn)稱手術(shù)組）。記錄患者的初診時(shí)間、發(fā)現(xiàn)時(shí)間、影像學(xué)證據(jù)（病灶大小、部位、數(shù)量）以及癲癇的病史（家族史、出生史、病程、發(fā)病年齡、發(fā)病癥狀、是否有引起癲癇的其他疾病以及癲癇的用藥、是否手術(shù)，手術(shù)時(shí)間、治療后效果）以及重要影像學(xué)檢查及腦電圖，列出數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析兩者治療效果的差異性，療效的影響因素以及治療的安全性。

1.2.2 影像學(xué)檢查 CT 主要表現(xiàn)為病灶為圓形或類圓形的等至稍高密度影，邊界清楚，占位效應(yīng)不明顯，可伴點(diǎn)狀高密度影，增強(qiáng)可輕度強(qiáng)化［5］。MRI可見病灶內(nèi)有條帶狀長(zhǎng)T1、短T2信號(hào)帶，如爆米花樣或網(wǎng)格狀混雜信號(hào)團(tuán)。DSA未見病灶。

1.2.3 腦電圖 所有患者在治療前均完成長(zhǎng)程腦電圖（美國(guó)尼高力儀器公司）檢查。

1.2.4 治療方法 藥物組：一線藥物為丙戊酸鈉、卡馬西平等，二線藥物為托吡酯、奧卡西平、左乙拉西坦等。按照血藥濃度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行藥物劑量調(diào)整及換藥。手術(shù)組：全麻下開顱，所有病例行皮層腦電監(jiān)測(cè)，手術(shù)切除區(qū)域是病灶及周圍血紅素染色帶和膠質(zhì)增生帶，以及是腦電監(jiān)測(cè)到的致癇灶。

1.2.5 療效評(píng)價(jià)方法 規(guī)律用藥或手術(shù)+藥物治療1 年后評(píng)價(jià)患者發(fā)作情況：①無發(fā)作（seizure freedom）：至少12 個(gè)月無發(fā)作或3 倍于治療前的最大癲癇發(fā)作間期。②藥物耐受（drug-resistant epilepsy）：使用兩種或以上抗癲癇藥物恰當(dāng)?shù)刂委煟ㄇ‘?dāng)，定義為藥物適合癲癇及發(fā)作類型、足夠的劑量、足夠的時(shí)程）。劑量按照WHO 定義的限定日劑量（defined daily dose，DDD），時(shí)程為3 個(gè)月或者以上。③未能診斷（undetermined）：其中一個(gè)藥未達(dá)到足夠劑量或者足夠療程或者未使用恰當(dāng)藥物，記錄原因［6］。符合1、2即為有效，3和不在以上3項(xiàng)內(nèi)為無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS20 軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)、四位分?jǐn)?shù)表示。兩組之間的計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 法比較，兩組等級(jí)資料的比較采用成組秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

全部71 例患者，二組起病年齡、性別、癲癇發(fā)作形式（卡方檢驗(yàn)）、腦電圖差異（秩和檢驗(yàn)）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 海綿狀血管畸形手術(shù)組和藥物組臨床基線資料對(duì)比Table 1 Comparison of baseline clinical features between surgical and drug group for cerebral cavernous malformations ［n，n（%）or M（min～max）］

2.2 兩組的療效差異性

藥物治療組每名患者平均用藥種類為2 種（1.2～2.8）；手術(shù)組術(shù)前抗癲癇藥平均用藥種類為2.2 種（1.2～2.4），術(shù)后為1.4 種（1.2～1.9）。藥物組平均用藥種類與手術(shù)組術(shù)前用藥及術(shù)后用藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表2）。手術(shù)組起病時(shí)間到手術(shù)時(shí)間0.8年（0.2～1.0）。

隨訪：隨訪主要在門診進(jìn)行。藥物組患者隨訪時(shí)間1.8 年（1.2～9）。手術(shù)組術(shù)后隨訪2.1 年（1～14），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

藥物組與手術(shù)組比較，差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2），兩組治療效果無差別。

2.3 不同治療方案的安全性分析

顱內(nèi)單發(fā)性海綿狀血管畸形手術(shù)組23 例，其中位于額葉5 例，額頂葉1 例，顳 葉8 例，頂葉3例，頂枕葉1例，枕葉1例，額頂葉1例，左海馬1例，有效22 例，病灶相對(duì)局限，術(shù)前長(zhǎng)程腦電圖可見局灶性病理波，其中左海馬病灶患者治療后效果差，余病例效果好，跟病灶部位關(guān)系。顱內(nèi)多發(fā)病灶患者，病灶范圍大，本研究手術(shù)聯(lián)合藥物治療組中6例多發(fā)病灶患者療效均差，術(shù)前長(zhǎng)程腦電圖均可見彌漫性慢波改變，且部分病灶位于功能區(qū)、腦干及大腦深部，這些部位均非手術(shù)所能切除范圍，手術(shù)不能完全切除致癇灶，術(shù)后治療效果差，其中術(shù)后2例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，2例偏癱，1例偏身感覺障礙，后期隨訪，缺損神經(jīng)功能均不能完全恢復(fù)，而本實(shí)驗(yàn)中單純藥物組無發(fā)生類似嚴(yán)重不良反應(yīng)，故手術(shù)前需全面評(píng)估病情及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，本研究手術(shù)聯(lián)合藥物治療多發(fā)病灶安全性差。

2.4 影響療效的因素

2.4.1 多發(fā)性海綿狀血管畸形對(duì)療效的影響 單純藥物組多發(fā)性海綿狀血管畸形4例，有效3例，占75%，無效1 例，占25.0%；手術(shù)組腦多發(fā)海綿狀血管畸形共6 例，有效0 例，有效率0%，無效6 例，占100%。使用Fisher 精確檢驗(yàn)，P＜0.05，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果有一定參考價(jià)值，雖然例數(shù)不多，應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4.2 單發(fā)性海綿狀血管畸形對(duì)療效的影響 單純藥物組單發(fā)性海綿狀血管畸形共38 例，其中病灶位于額葉9 例，顳葉14 例，右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)鞍上池1 例，頂葉6 例，海馬3 例，右枕區(qū)2 例，右側(cè)顳枕交界1 例，中腦1 例，左尾狀核旁1 例，有效28 例，占73.7%，無效10 例，占26.3%；手術(shù)組單發(fā)性海綿狀血管畸形23 例，其中位于額葉5 例，額頂葉1 例，顳 葉8 例，頂葉3 例，頂枕葉1 例，枕葉1 例，額頂葉1例，左海馬1例，有效22例，占95.7%，無效1例，占4.3%。兩組比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)組有效率優(yōu)于單純藥物組。

3 討論

腦海綿狀血管畸形病理上屬良性錯(cuò)構(gòu)瘤，病灶周圍有含鐵血黃素沉積和膠質(zhì)增生［6］。病理特征是腦血管的畸形發(fā)育，而DSA 及MRI 卻常無異常血管顯示，故被歸類于隱匿型血管畸形（cerebral venous malformation，CVM）。腦海綿狀血管畸形主要以癲癇發(fā)作以及血管瘤占位或出血引起的局灶性神經(jīng)功能損害為主要表現(xiàn)，其癲癇發(fā)生率可達(dá)70%。目前，腦海綿狀血管畸形引起癲癇的原因尚不清楚，多認(rèn)為是病變反復(fù)出血、栓塞和紅細(xì)胞溶解，造成周圍腦實(shí)質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素沉積和膠質(zhì)增生，正常腦組織受到機(jī)械或化學(xué)刺激而形成癲癇灶。

本研究全部71 例患者，如表1 所示，二組起病年齡、性別、癲癇發(fā)作形式、腦電圖差異比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

傳統(tǒng)觀念一直認(rèn)為手術(shù)是治療顱內(nèi)海綿狀血管畸形所致癲癇的第一選擇，但本實(shí)驗(yàn)中單純藥物組與手術(shù)組的療效如表2 所述比較無差異性。腦海綿狀血管畸形所致癲癇為繼發(fā)性癲癇，如病灶單一，靠近大腦表面，且非在功能區(qū)、腦干等部位，手術(shù)切除難度不高，二次損傷少，治療后效果較好，應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)治療，如本研究單發(fā)病灶兩組比較（表3），手術(shù)組明顯優(yōu)于藥物組，手術(shù)可以完全切除致癇灶，從根本上抑制癲癇的發(fā)生，手術(shù)組中有3 例合并病灶出血，治療效果好，符合合并血管瘤聯(lián)盟：腦海綿狀血管畸形臨床管理指南2017 中建議合并出血需手術(shù)治療［7］。

海綿狀血管瘤的手術(shù)療效受多種因素的影響，如病灶多少、大小、部位不同，有無合并出血等，都會(huì)影響手術(shù)效果，甚至因?yàn)槭中g(shù)的二次損傷，加重病情、誘發(fā)癲癇［8-10］，如本實(shí)驗(yàn)多發(fā)病灶組中，術(shù)后治療效果差，其中術(shù)后2例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，2例偏癱，1 例偏身感覺障礙，后期隨訪，缺損神經(jīng)功能均不能完全恢復(fù)，而本實(shí)驗(yàn)中單純藥物組無發(fā)生類似嚴(yán)重不良反應(yīng)，且本實(shí)驗(yàn)中單純藥物組治療有效率高于手術(shù)組，雖然病例數(shù)不多，結(jié)果還是有參考價(jià)值，故并非所有腦海綿狀血管畸形所致癲癇都可以選擇手術(shù)治療

結(jié)論：藥物治療和手術(shù)治療海綿狀血漿畸形所致癲癇療效相當(dāng)，但手術(shù)治療可能出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥而影響預(yù)后。單個(gè)海綿狀血管畸形導(dǎo)致癲癇患者，建議手術(shù)治療，多發(fā)性海綿狀血管畸形所致癲癇患者，手術(shù)治療需慎重。

本研究病例數(shù)有限，無法進(jìn)行大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究，還有許多不足之處，亦有待于更多實(shí)驗(yàn)研究。