腹膜透析與血液透析患者血清鈣磷及甲狀旁腺激素水平控制及其影響因素的對比研究

褚睿 徐佳田娜王夢婷徐梅王麗王永春王艷陳孟華

1寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科，銀川 750004；2寧夏腎臟病臨床研究中心，銀川 750004

慢性腎臟病以患病率高、并發(fā)癥多、致死率高的特點(diǎn)成為全球性的健康問題，而慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD)是重要的并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，透析超過10年的患者CKD-MBD的發(fā)病率高達(dá)100%[1]，其中鈣磷及甲狀旁腺激素代謝紊亂是其重要的表現(xiàn)之一，維持正常的鈣磷平衡，對保持機(jī)體和細(xì)胞正常功能非常重要，嚴(yán)重的鈣磷代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致骨折和骨質(zhì)疏松，心臟瓣膜、血管和軟組織等鈣化，全因和心血管死亡率明顯增加[2-4]。因此，有效預(yù)防和控制透析患者鈣磷代謝紊亂是延長患者壽命，提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血液透析和腹膜透析是終末期腎衰竭治療的主要方式，從透析原理和技術(shù)設(shè)備上有很大差別，因此鈣磷代謝紊亂的控制可能存在差異，但目前二者比較的研究較少。本研究通過橫斷面調(diào)查我中心間歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)患者及持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者鈣磷控制達(dá)標(biāo)情況并分析上述指標(biāo)未達(dá)標(biāo)的影響因素，為有效控制鈣磷代謝異常，提高患者生存率和生活質(zhì)量提供參考。

資料與方法

一、研究對象

納入2013年3月至2015年3月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科血液凈化中心規(guī)律進(jìn)行IHD及 CAPD，年齡大于 18 歲、透析齡3個(gè)月以上、臨床狀況穩(wěn)定的患者。排除：①入選前3個(gè)月內(nèi)有心腦血管事件發(fā)生(心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、腦卒中)；②入選前3個(gè)月有急性感染性疾病或嚴(yán)重創(chuàng)傷；③急性腎衰竭；④處于風(fēng)濕性疾病、急慢性肝炎活動(dòng)期；⑤惡性腫瘤，結(jié)核或其他消耗性疾病；⑥嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的惡病質(zhì)、嚴(yán)重殘疾等；⑦血液透析聯(lián)合腹膜透析；⑧轉(zhuǎn)其他透析中心治療超過1個(gè)月。本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)均來源于我院規(guī)律隨訪透析患者，患者于我院開始透析時(shí)均簽署知情同意，同意將病歷及隨訪的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)無償用于科學(xué)研究。

二、基礎(chǔ)透析治療

CAPD患者均使用美國百特醫(yī)療用品公司生產(chǎn)的乳酸鹽透析液和雙聯(lián)系統(tǒng)管路，每日交換腹透液6000～8000 mL，所有患者均使用鈣離子濃度為1.75 mmol/L的腹透液。IHD患者均接受費(fèi)森成斯4008S、5008S透析機(jī)進(jìn)行血液透析，德國費(fèi)森尤斯Fx80高流量透析器，膜面積為1.8 ITI，血流量250～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，使用常規(guī)碳酸氫鹽透析液，鈣離子濃度1.5 mmol/L，普通血液透析3次/周，4 h/次，每月行一次血液透析濾過。

三、方法

1.分組方法 根據(jù)透析方式分為IHD組和CAPD組。

2.研究設(shè)計(jì) 橫斷面觀察性研究。

3.研究內(nèi)容

(1)一般資料：性別、年齡(歲)、原發(fā)病、透析齡(月)。

(2)檢測指標(biāo)及方法：晨采空腹8 h血樣(血液透析患者采透析日透析前空腹血樣)。血紅蛋白采用日本西森美康sysmex NX-5000血液分析儀檢測；血清白蛋白、血鈣、血磷、尿素氮、血肌酐等生化指標(biāo)用西門子ADVIA 2400生化分析系統(tǒng)檢測；全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)由德國西門子SMEMENS Advia Centaur XP自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測。

(3)計(jì)算指標(biāo)：①校正鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白濃度(g/dl)][5]。②基線殘余腎功能是透析患者透析前的eGFR，故采用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式計(jì)算。女性：血肌酐≤62 μmol/L時(shí)，GFR=144×(Scr/0.7)-0.329×(0.993)年齡；血肌酐>62 μmol/L時(shí)，GFR=144×(Scr/0.7)-1.209×(0.993)年齡。男性：血肌酐≤80 μmol/L時(shí)，GFR=141×(Scr/0.9)-0.411×(0.993)年齡；血肌酐>80 μmol/L時(shí)，GFR=141×(Scr/0.9)-1.209×(0.993)年齡。③透析充分性計(jì)算公式[6]：a.血液透析：spKt/V=-ln[透后血尿素氮/透前血尿素氮-0.008×治療時(shí)間(h)]+[4-3.5×(透后血尿素氮/透前血尿素氮)]×(透后體重-透前體重)/透后體重；b.腹膜透析：腹膜Kt=(透析液尿素氮/血尿素氮)×24 h透析液排出量；注：透析液排出量單位為mL。總Kt/V=(殘腎Kt+腹膜Kt)×7/V，計(jì)算結(jié)果以實(shí)際體表面積除以1.73來矯正。V=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性)；V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性)

注：A為年齡，單位歲；H為身高，單位cm；W為體重，單位kg，指理想體重。

4.鈣、磷、甲狀旁腺激素水平達(dá)標(biāo)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù) 2019版《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》：血清鈣水平 2.10～2.50 mmol/L，血清磷水平 0.87～1.45 mmol/L。甲狀旁腺激素目標(biāo)值在正常上限的2～9倍[7](我院實(shí)驗(yàn)中心甲狀旁腺激素正常上限65 ng/L)。

5.用藥情況 含鈣磷結(jié)合劑(包括碳酸鈣、醋酸鈣)、非含鈣磷結(jié)合劑(包括碳酸鑭)及活性維生素D。所有藥物須持續(xù)口服≥1個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。所有正態(tài)計(jì)量資料采用Mean±SD表示，偏態(tài)資料采用M(1/4，3/4)表示。計(jì)量資料呈正態(tài)、方差齊用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，非正態(tài)、方差不齊的用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素 Logistic回歸分析鈣、磷、iPTH未達(dá)標(biāo)相關(guān)影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

共納入維持性透析患者448例，其中CAPD組355例(79.2%)，IHD組93例(20.8%)。CAPD患者中，男性182例(51.5%)，平均年齡52.9歲，中位透析齡17.7個(gè)月。IHD患者男性55例(59.1%)，平均年齡52.1歲，中位透析齡21.1個(gè)月。CAPD組患者血清磷、血清白蛋白水平、服用磷結(jié)合劑的比例、服用活性維生素D的比例均低于維持性血液透析(maintenance haemodialysis，MHD)組(P<0.05)；CAPD組患者校正鈣、總Kt/V水平高于MHD組(P<0.05)；兩組患者在年齡、性別、透析齡、血壓、血清肌酐、血紅蛋白、殘余腎功能等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)

二、兩組患者鈣、磷及iPTH達(dá)標(biāo)情況比較

CAPD組和IHD組患者的血鈣、磷、iPTH達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1～2)。

圖1 CAPD組與IHD組患者鈣、磷、iPTH水平達(dá)標(biāo)率的比較

圖2 CAPD組和IHD組患者血鈣、磷、iPTH三項(xiàng)均不達(dá)標(biāo)患者所占比例

IHD組患者低鈣血癥的發(fā)生率較CAPD組更高(17.2%比2.8%，P<0.01)，高磷血癥的發(fā)生率也高于CAPD組(59.1%比43.1%，P<0.01)；CAPD組患者的高鈣血癥的發(fā)生率高于IHD組(31.5%比17.2%，P<0.01)。CAPD組和IHD組高iPTH及低iPTH發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.3%比7.5%，43.4%比38.7%，P>0.05)。

三、CAPD與IHD組患者鈣、磷、iPTH水平不達(dá)標(biāo)相關(guān)影響因素比較

1.血清鈣不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高齡、長透析齡；IHD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高iPTH水平。(表2)

表2 CAPD組和IHD組患者校正鈣不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

2.血清磷不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是未服用磷結(jié)合劑、低eGFR；高iPTH，IHD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是未服用磷結(jié)合劑。(表3)

表3 CAPD組和IHD組患者血清磷不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

3.iPTH不達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素 CAPD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高齡、長透析齡、高血清磷；IHD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是高血清磷、低血紅蛋白。(表4)

表4 CAPD組和IHD組患者iPTH不達(dá)標(biāo)的相關(guān)危險(xiǎn)因素比較

討 論

單中心橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示本中心透析患者血鈣、磷、iPTH總達(dá)標(biāo)率分別為65.6%、48.9%、48.7%，鈣、磷、iPTH同時(shí)達(dá)標(biāo)率為17.9%，而以上3項(xiàng)指標(biāo)均不達(dá)標(biāo)的患者占總?cè)藬?shù)14.1%，上述調(diào)查結(jié)果與國內(nèi)其他中心報(bào)道結(jié)果相近[8-9]。一項(xiàng)包含22 937例新入血淤透析(haemodialysis，HD)患者的隊(duì)列研究顯示，與鈣、磷、iPTH綜合達(dá)標(biāo)者相比，3項(xiàng)指標(biāo)均不達(dá)標(biāo)的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)增加51%。2017年國際指南[10]及2019年中國指南[7]均提出，對于血清鈣、磷、iPTH的管理也應(yīng)力求綜合達(dá)標(biāo)。達(dá)標(biāo)的前提條件是充分透析，但在本研究中未發(fā)現(xiàn)Kt/V是鈣、磷的影響因素。由于透析模式的差異，血液透析患者的Kt/V為單室模型下的尿素清除率，而腹膜透析是1周平均的尿素清除率，指南建議二者的控制標(biāo)準(zhǔn)分別為1.2和1.7，所以從絕對值來講，二者存在差異并沒有太大意義，而是要看與控制標(biāo)準(zhǔn)的差距。理論上講，透析充分性與血磷、PTH的達(dá)標(biāo)密切相關(guān)，但我中心HD和腹膜透析(PD)患者的平均Kt/V均達(dá)標(biāo)，其中未達(dá)標(biāo)的患者比例分別為31%、34%，數(shù)量較少，因而回歸分析中未發(fā)現(xiàn)Kt/V對鈣、磷的影響。

本研究提示，我中心CAPD和IHD患者高磷血癥的比例為46.4%。一項(xiàng)Meta分析，納入1950年1月至2014年6月的12個(gè)隊(duì)列研究，共計(jì)25 546例非透析慢性腎臟病(CKD)患者，結(jié)果顯示血清磷每升高1.0 mg/L，腎衰竭進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加36%，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加20%[11]。既往的大量研究也表明，長期的高磷血癥除了會(huì)導(dǎo)致礦物質(zhì)和骨代謝異常、也是心臟瓣膜鈣化、血管和軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化的始動(dòng)因素[12]。我中心透析患者高磷血癥控制欠佳可能與下列因素有關(guān)：①飲食及藥物因素。因我中心地處西北，民族構(gòu)成中回族患者明顯多于其他省區(qū)，因而飲食攝入牛、羊肉及奶制品比例較大。在傳統(tǒng)的爆炒、紅燒等方式的烹調(diào)過程中常常添加多種“提味”或“上色”的食品添加劑。添加劑中的磷是無機(jī)磷，未與蛋白質(zhì)結(jié)合，易被腸道上皮吸收，且數(shù)量不容小覷，在加入添加劑后，同等食物中磷含量升高60%～70%，可吸收磷增加2～3倍[13]。此外，越來越多的研究表明，藥物也是常被忽視的“隱藏磷”來源之一，許多藥品中會(huì)使用磷酸鹽當(dāng)作其活性成分(如雙磷酸鹽類藥物等)、賦形劑(如無水磷酸氫鈉等)、反離子(如倍他米松磷酸鈉等)等。一項(xiàng)研究對3763種藥物檢查了311種活性藥物成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，60種活性藥物成分(19.3%)包括至少一種含磷酸鹽作為賦形劑的藥物，共有472種藥物(12.5%)將磷酸鹽列為輔料[14]。因此，我們在今后的患者宣教中不但要強(qiáng)化限制高磷食物的攝入、飲食結(jié)構(gòu)及方式的調(diào)整還應(yīng)該關(guān)注藥品中的“隱藏磷”，從攝入的途徑控制高磷血癥。②多元回歸顯示：未服用磷結(jié)合劑是患者血磷不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我中心有很多患者因經(jīng)濟(jì)原因或是依從性差，導(dǎo)致磷結(jié)合劑服用量不足或種類不當(dāng)，特別是非含鈣磷結(jié)合劑的使用比例低，導(dǎo)致高磷的控制往往難以實(shí)現(xiàn)。③本研究還發(fā)現(xiàn)，CAPD組高磷血癥發(fā)生率為20.2%，明顯低于IHD組34.4%(P<0.01)，除患者依從性不同之外，考慮PD與HD透析原理不同可能也是影響血磷濃度存在差異的重要因素。與HD(每周3次，每次4 h)相比，PD(每天持續(xù)存腹)透析時(shí)間更長，可以更持續(xù)和穩(wěn)定地清除物質(zhì)。此外，PD較HD能更好地保護(hù)殘余腎功能，從而更好地通過殘腎清除磷。因而，PD在通過直接清除和間接保護(hù)殘余腎功能的途徑都有利于控制高磷血癥。

高鈣血癥的問題在本中心較為突出，考慮原因主要與醫(yī)源性的鈣負(fù)荷增加有關(guān)，我中心大多數(shù)透析患者由于經(jīng)濟(jì)的限制和醫(yī)保問題，仍然服用含鈣的磷結(jié)合劑，同時(shí)因無低鈣透析液，所有患者只能使用普通鈣濃度透析液，這明顯增加了高血鈣的概率。多項(xiàng)研究證實(shí)，在降磷的同時(shí)，含鈣磷結(jié)合劑顯著增加了高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，加重異位鈣化，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。因此，及時(shí)停用含鈣的磷結(jié)合劑，使用低鈣透析液，有條件的患者盡早換用非含鈣的磷結(jié)合劑是避免醫(yī)源性高血鈣、降低鈣化風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。理論上講，高鈣導(dǎo)致PTH降低，但本研究結(jié)果并未提示。對于透析患者，鈣濃度異常是影響PTH代謝的重要因素，低鈣血癥時(shí)可刺激甲狀旁腺使PTH分泌過多，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性升高，破骨過程超過成骨過程，鈣自骨骼釋放入血，使血鈣升高，而血鈣升高后又會(huì)抑制PTH的釋放，導(dǎo)致血中PTH水平的下降，該過程為動(dòng)態(tài)。研究中分析的鈣磷PTH數(shù)據(jù)是經(jīng)過臨床干預(yù)后的水平，因此對其未干預(yù)的病理生理過程有一定影響，因而回歸分析中并未證實(shí)高鈣血癥為低PTH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本中心iPTH水平偏低的患者多，約為42%。因iPTH水平與全因死亡、心血管疾病和骨折的相關(guān)性表現(xiàn)為U型曲線，故無論過高或過低的iPTH水平均使臨床終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。除鈣磷異常的反饋效應(yīng)外，過量或者不合理的服用活性維生素D有引起低iPTH的風(fēng)險(xiǎn)。2019版中國CKD-MBD指南中也不推薦在CKDG3a-G5期未接受透析的成年患者常規(guī)使用活性維生素D及其類似物(2C)[7]。因此，我們在今后的治療中應(yīng)嚴(yán)格把握活性維生素D的應(yīng)用指征，并及時(shí)復(fù)查評估療效，避免低動(dòng)力骨病的發(fā)生。

綜上，本研究對不同透析方式患者的鈣、磷、iPTH達(dá)標(biāo)情況進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，雖然以上指標(biāo)達(dá)標(biāo)率已基本與國內(nèi)外研究結(jié)果相似，但鈣磷代謝異常的患病率形勢依然十分嚴(yán)峻。對比分析得出高齡、長透析齡、不規(guī)范的磷結(jié)合劑服用史、殘余腎功能下降是鈣磷代謝紊亂的共同、獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示我們，為改善鈣、磷代謝紊亂，對于高齡、長透析齡、不規(guī)律服用降磷藥物的患者應(yīng)給予更多的關(guān)注。不同指標(biāo)間存在的相互影響提示在制訂臨床決策時(shí)不應(yīng)單純聚焦在某一個(gè)指標(biāo)，應(yīng)考慮指標(biāo)間的相互影響，以達(dá)到更全面的控制CKD-MBD、提高患者生存率和生活質(zhì)量的目的。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突