新安健脾系列方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

文建庭 劉健 萬(wàn)磊 姜輝 忻凌 王馨 王杰

【摘 要】 在新安醫(yī)學(xué)“脾虛致痹”理論指導(dǎo)下創(chuàng)制的新安健脾系列方，具有健脾化濕通絡(luò)作用，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)新安健脾系列方在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面進(jìn)行的理論研究、藥學(xué)研究、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，為新安健脾系列方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;新安健脾系列方;理論研究;藥學(xué)研究;臨床研究;實(shí)驗(yàn)研究;綜述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

慢性、自身免疫性疾病，發(fā)病率高、致殘率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。新安醫(yī)家治療RA歷史悠久，既能減輕關(guān)節(jié)癥狀，也能改善患者系統(tǒng)病變，提高生活質(zhì)量[2-3]。劉健以新安醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)制新安健脾系列方（XAJPF），包括針對(duì)RA疾病基本方新風(fēng)膠囊（XFC），由黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤組成，具有健脾化濕、通絡(luò)除痹功效;針對(duì)RA濕熱證的黃芩清熱除痹膠囊（HQC），由黃芩、梔子、薏苡仁、桃仁、威靈仙組成，具有清熱通絡(luò)、健脾利濕功效;針對(duì)RA寒濕證的五味溫通除痹膠囊（WWT），由茯苓、桂枝、片姜黃、淫羊藿、黃芩組成，具有溫陽(yáng)通絡(luò)、健脾利濕功效?，F(xiàn)通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)XAJPF治療RA的理論研究、藥學(xué)研究、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 XAJPF治療RA理論研究

新安醫(yī)家吳謙《醫(yī)宗金鑒》曰：“脾虛謂氣虛之人病諸痹也。”《內(nèi)經(jīng)博議》云：“濕氣勝者，為著痹，重著不移，或頑木不仁?！闭f(shuō)明脾虛是痹證發(fā)生的重要致病因素。劉健提出“脾虛致痹”學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯是RA發(fā)病的重要病機(jī);同時(shí)提出“從脾治痹”的治療大法，扶助正氣、益氣養(yǎng)血，健脾益胃、調(diào)補(bǔ)后天，急則治標(biāo)、祛痰化濕是治療RA基本大法[4-6]。另外，劉健也分析RA中醫(yī)學(xué)病機(jī)的現(xiàn)代分子機(jī)制，認(rèn)為RA患者氣血不足、營(yíng)衛(wèi)失調(diào)的本質(zhì)是自身免疫紊亂、整體機(jī)能下降，脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生的本質(zhì)是炎癥免疫失衡、細(xì)胞凋亡逃逸，痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯的本質(zhì)是凝血因子失衡、血管內(nèi)皮增生[7]。所以，XAJPF具有深厚的理論研究基礎(chǔ)。

2 XAJPF治療RA藥學(xué)研究

筆者團(tuán)隊(duì)前期對(duì)XAJPF的制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、指紋圖譜、藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理等進(jìn)行了系列研究。

XAJPF具有不同程度的抗炎、消腫、止痛等現(xiàn)代藥理學(xué)作用。姜輝等[8]研究表明，XFC能降低佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠滑膜增生，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕軟骨損壞程度。江瑩等[9]探討HQC對(duì)RA的治療作用，發(fā)現(xiàn)HQC能顯著減輕大鼠滑膜細(xì)胞增生及滑膜組織充血水腫癥狀。姜輝等[10]研究發(fā)現(xiàn)，WWT對(duì)AA大鼠療效顯著，能顯著改善AA大鼠足跖腫脹度和關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

3 XAJPF治療RA臨床研究

3.1 隨機(jī)對(duì)照研究

3.1.1 XAJPF對(duì)RA患者免疫炎癥的影響 LIU等[11]通過(guò)大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的隨機(jī)對(duì)照研究，將304例RA患者隨機(jī)分為XFC組和來(lái)氟米特（LEF）組，結(jié)果表明，2組在改善RA患者ACR20、ACR50、ACR70、DAS28評(píng)分，紅細(xì)胞沉降率（ESR），C反應(yīng)蛋白（CRP），類風(fēng)濕因子（RF），健康評(píng)估問(wèn)卷評(píng)分等方面無(wú)明顯差異，但XFC在改善患者生活質(zhì)量方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。曹永賀等[12]將62例RA患者隨機(jī)分為對(duì)照組（LEF和美洛昔康）、治療組（加服XFC和HQC），治療組在改善患者CRP、ESR等免疫炎癥指標(biāo)方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。諶曦等[13]將RA患者隨機(jī)分為清熱健脾通絡(luò)方合XFC組和雷公藤甲素組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC改善炎癥指標(biāo)顯著優(yōu)于雷公藤甲素。

3.1.2 XAJPF對(duì)RA患者肺功能的影響 RA可導(dǎo)致肺部病變而使肺功能下降，與細(xì)胞因子失衡、通路異?；罨纫蛩貙?dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。章平衡等[14]將60例RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC組在改善用力呼吸一秒率（FEV1/FVC）、50%肺活量位的最大呼氣流量（MEF50）、75%肺活量位的最大呼氣流量（MEF75）等肺功能指標(biāo)方面優(yōu)于LEF組。孫玥等[15]將100例

RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，XFC組在改善第1秒用力呼氣容積（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、25%～75%肺活量位的最大呼氣流量（MEF25-75）、MEF50和25%肺活量位的最大呼氣流量（MEF25）等肺功能指標(biāo)方面顯著優(yōu)于LEF組。WAN等[16]將66例RA患者隨機(jī)分為XFC組和風(fēng)濕骨痛組，結(jié)果表明，XFC組在改善FEV1、PEF、MEF25-75、MEF50和MEF25等肺功能參數(shù)方面顯著優(yōu)于風(fēng)濕骨痛組。

3.1.3 XAJPF對(duì)RA患者心功能的影響 RA心血管事件發(fā)生率高于正常人，其本身的免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)在心血管病的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。曹云祥等[17]將60例活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分為XFC組和甲氨蝶呤（MTX）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC組患者左室舒張晚期血流峰值流速（A峰）顯著升高，在改善舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣?舒張晚期血流峰值速度（E/A）、左心室內(nèi)徑縮短率（FS）等方面也優(yōu)于對(duì)照組。另外，孫玥等[18]將100例RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC組能有效改善心臟射血分?jǐn)?shù)、心室短軸縮短、左室舒張?jiān)缙谘鞣逯盗魉伲‥峰）、E/A等心功能參數(shù)，且優(yōu)于LEF組，可能與其提高外周血B、T淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）表達(dá)，抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，恢復(fù)氧化應(yīng)激平衡，減輕氧化應(yīng)激損傷，從而改善心功能有關(guān)。

3.1.4 XAJPF對(duì)RA患者貧血的影響 RA患者常并發(fā)貧血和低蛋白血癥，與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。諶曦等[19]將60例RA伴貧血患者隨機(jī)分為XFC組和MTX組，XFC組在總體療效、關(guān)節(jié)癥狀，以及對(duì)紅細(xì)胞、血紅蛋白貧血指標(biāo)和免疫炎癥指標(biāo)改善方面優(yōu)于MTX組。劉健等[20]將40例RA貧血患者隨機(jī)分為XFC組、MTX組和雷公藤組，XFC組在改善RA貧血患者全身癥狀、改善貧血狀態(tài)、升高紅細(xì)胞生成素等方面明顯優(yōu)于MTX組及雷公藤組，可能與升高血清促紅細(xì)胞生成素的水平、改善鐵代謝、調(diào)整細(xì)胞因子等因素有關(guān)。

3.1.5 XAJPF對(duì)RA患者高凝和氧化應(yīng)激的影響 凝血因子失衡和高凝狀態(tài)是RA患者常見(jiàn)表現(xiàn)。劉健等[21]將60例活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分為XFC組和正清風(fēng)痛寧組，發(fā)現(xiàn)XFC組對(duì)血小板參數(shù)、

P-選擇素和血小板超微結(jié)構(gòu)的改善優(yōu)于正清風(fēng)痛寧組。汪元等[22]觀察54例活動(dòng)期RA患者，發(fā)現(xiàn)XFC顯著降低活動(dòng)期RA患者血小板計(jì)數(shù)（PLT）及血小板壓積（PCT）。章平衡等[23]將60例RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，發(fā)現(xiàn)XFC組在改善RA關(guān)節(jié)癥狀、D-二聚體、纖維蛋白原、PLT等方面顯著優(yōu)于LEF組。

另外，氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡是參與RA發(fā)病另一重要病機(jī)。孫玥等[18]將100例RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，發(fā)現(xiàn)XFC組在升高外周血超氧化物歧化酶、谷胱甘肽，降低活性氧、丙二醛，減輕氧化應(yīng)激損傷等方面，顯著優(yōu)于LEF組。

3.1.6 XAJPF對(duì)RA患者凋亡的影響 滑膜細(xì)胞過(guò)度增殖，凋亡不足是RA發(fā)病重要病機(jī)。劉健等[24]將28例活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分為XFC組和LEF組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC組在上調(diào)Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3促凋亡蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2抑制凋亡蛋白表達(dá)，促進(jìn)異常活化的CD4+T細(xì)胞凋亡方面，顯著優(yōu)于LEF組。

3.1.7 XAJPF對(duì)RA患者生活質(zhì)量的影響 RA患者生活質(zhì)量降低、患者感受差，中醫(yī)藥辨證論治能顯著提高患者生活質(zhì)量，改善患者感受。劉健等[25]

將40例RA患者隨機(jī)分為XFC組和正清風(fēng)痛寧組，發(fā)現(xiàn)XFC組能顯著改善患者關(guān)節(jié)局部癥狀，降低炎癥活動(dòng)性指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，綜合作用優(yōu)于正清風(fēng)痛寧組。王智華等[26]對(duì)66例RA患者進(jìn)行觀察也得出同樣的結(jié)論。劉健等[27]將60例活動(dòng)期RA患者隨機(jī)分為XFC組和風(fēng)濕骨痛膠囊組，發(fā)現(xiàn)XFC組在改善脾虛癥狀積分、抑郁自評(píng)量表評(píng)分、生活質(zhì)量積分方面，優(yōu)于風(fēng)濕骨痛膠囊組。

3.2 臨床數(shù)據(jù)挖掘 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在臨床應(yīng)用中具有重要的價(jià)值。孫艷秋等[28]對(duì)1029例RA濕熱證患者進(jìn)行挖掘，XFC聯(lián)合HQC組在降低ESR、CRP、RF等指標(biāo)方面均優(yōu)于單純XFC組，且與ESR、免疫球蛋白G的改善之間存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)。另外，孫艷秋等[29]對(duì)1141例RA貧血患者進(jìn)行挖掘發(fā)現(xiàn)，XFC在改善RA貧血患者的免疫、炎癥指標(biāo)及貧血指標(biāo)方面顯著優(yōu)于雷公藤組，且與指標(biāo)的改善存在長(zhǎng)程關(guān)聯(lián)。董文哲等[30]對(duì)2221例RA患者進(jìn)行研究認(rèn)為，XFC與免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等免疫炎癥指標(biāo)改善具有較高的關(guān)聯(lián)度。張穎等[31]對(duì)WWT治療390例RA寒濕證患者進(jìn)行挖掘發(fā)現(xiàn)，WWT聯(lián)合中藥對(duì)RA寒濕證患者CRP、RF等免疫炎癥指標(biāo)的改善有顯著的關(guān)聯(lián)性。

3.3 隊(duì)列研究 隊(duì)列研究亦是一種重要的臨床研究方法。劉健等[32]對(duì)包括RA在內(nèi)的3449例風(fēng)濕病患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)XFC、HQC等中成藥使用頻率較高，是RA終點(diǎn)事件的保護(hù)性因素，能減少RA終點(diǎn)事件的發(fā)生。文建庭等[33]對(duì)1468例RA患者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，包括XFC、HQC、WWT在內(nèi)的中醫(yī)藥影響RA患者終點(diǎn)事件發(fā)生，中藥干預(yù)強(qiáng)度越大，終點(diǎn)事件發(fā)生率越低。董文哲等[34]、方妍妍等[35]也得到類似研究結(jié)果。

本團(tuán)隊(duì)基于真實(shí)世界，進(jìn)行了XAJPF的臨床數(shù)據(jù)挖掘研究、隨機(jī)對(duì)照研究和隊(duì)列研究，證明了XAJPF在改善RA關(guān)節(jié)癥狀、系統(tǒng)病變及生活質(zhì)量等綜合方面療效顯著，值得在臨床推廣應(yīng)用。

4 XAJPF治療RA實(shí)驗(yàn)研究

4.1 XAJPF對(duì)免疫炎癥的影響 RA是一種免疫介導(dǎo)慢性炎癥性疾病。萬(wàn)磊等[36]觀察發(fā)現(xiàn)，XFC能顯著改善AA大鼠血清中Th1/Th2細(xì)胞極化及調(diào)節(jié)性細(xì)胞表達(dá)。姜輝等[8]表明，WWT通過(guò)下調(diào)抑炎因子、上調(diào)促炎因子調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，對(duì)AA大鼠起治療作用。劉健等[37]復(fù)制AA大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，XFC通過(guò)升高AA大鼠體內(nèi)血清補(bǔ)體水平，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，發(fā)揮治療RA作用。

4.2 XAJPF對(duì)AA大鼠凋亡自噬的影響 細(xì)胞凋亡障礙會(huì)引起關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的異常增生，參與RA發(fā)病。劉健等[38]觀察發(fā)現(xiàn)，XFC可促進(jìn)AA大鼠滑膜細(xì)胞的凋亡，從而減輕AA大鼠關(guān)節(jié)癥狀。另外，劉健等[39]還發(fā)現(xiàn)，XFC在促進(jìn)線粒體膜電位介導(dǎo)的AA大鼠滑膜及胸腺細(xì)胞凋亡方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。姜輝等[40]研究結(jié)果表明，WWT能上調(diào)模型大鼠滑膜細(xì)胞的自噬活性，達(dá)到減輕關(guān)節(jié)軟骨損傷的目的，可能與其抑制PI3K/Akt/mTOR的表達(dá)有關(guān)。

4.3 XAJPF對(duì)AA大鼠心功能的影響 反復(fù)發(fā)作的免疫炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致RA心肌受損。曹云祥等[41]研究認(rèn)為，XFC通過(guò)抑制炎癥免疫反應(yīng)，從而不同程度地改善AA大鼠心功能及T細(xì)胞、血清細(xì)胞因子。劉健等[42]研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠存在心功能降低和心肌超微結(jié)構(gòu)被破壞情況，XFC通過(guò)上調(diào)抑炎因子、下調(diào)致炎因子的表達(dá)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞。孫玥等[43]研究發(fā)現(xiàn)，XFC能改善AA大鼠心功能，其機(jī)制可能與提高心肌細(xì)胞抗氧化能力、減輕氧化應(yīng)激損傷，抑制異常免疫炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)。上述研究表明，XFC能從不同病理角度改善RA心功能。

4.4 XAJPF對(duì)AA大鼠肺功能的影響 肺部是RA除關(guān)節(jié)外最容易累及的器官。孫玥等[44]發(fā)現(xiàn)，XFC通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)異常激活的Keapl Nrf2/ARE通路，從而改善AA大鼠肺功能。文建庭等[45]發(fā)現(xiàn)，XFC通過(guò)調(diào)節(jié)Notch和PKC/NF-κB信號(hào)通路改善調(diào)節(jié)AA大鼠肺功能參數(shù)。

5 小結(jié)與展望

中藥復(fù)方通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)、多維度發(fā)揮治療作用，筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)XAJPF前期開(kāi)展了理論研究、藥學(xué)研究、臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究，不僅豐富了新安醫(yī)學(xué)固本培元學(xué)說(shuō)治療RA的理論基礎(chǔ)，也為中醫(yī)藥治療RA研究提供范式。下一步將從表觀遺傳學(xué)角度、應(yīng)用現(xiàn)代分子技術(shù)，深入進(jìn)行XAJPF治療RA的系列研究，充分挖掘XAJPF的作用機(jī)制，為促進(jìn)XAJPF實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用的推廣奠定

基礎(chǔ)。

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收稿日期：2020-11-20;修回日期：2020-12-15