國際近視研究院《近視控制的行業(yè)指南和倫理考量》解讀

徐瓊 趙明威

北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科 眼病與視光醫(yī)學(xué)研究所 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病診治研究北京市重點試驗室 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部眼視光學(xué)院 100044

近視目前影響了全球約30%的人口，預(yù)計2050年將增至50%[1]。近視度數(shù)快速增長，可能會合并一系列并發(fā)癥，如近視性黃斑變性(myopic macular degeneration，MMD)、青光眼、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離，潛在致盲風(fēng)險更高[2-9]。目前，近視已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)視力受損以及盲的主要原因[1,9-10]，近視防控也成為全社會關(guān)注的重點領(lǐng)域。近年來，已有大量旨在延緩近視發(fā)病和進展的研究，所涉及的治療方法包括戶外活動、藥物治療、角膜塑形鏡(orthokeratology，簡稱OK鏡)、周邊離焦軟性角膜接觸鏡、漸變焦和雙焦眼鏡等[11-16]。國際近視研究院(International Myopia Institute，IMI)的《控制近視發(fā)生和進展的干預(yù)方法報告》中詳細介紹了各種近視防控方法的相關(guān)內(nèi)容[17]。這些方法給參與治療決策的研究人員和臨床醫(yī)生帶來了許多倫理爭議問題，比如在決策過程中需要考慮哪些潛在利益沖突？對開處方的臨床醫(yī)生有什么監(jiān)管上的考量？企業(yè)參與的近視控制研究涉及哪些倫理問題？學(xué)術(shù)組織應(yīng)該如何適當傳播近視控制研究的成果信息？開處方者的資質(zhì)如何認證？近視防控醫(yī)療產(chǎn)品應(yīng)該如何銷售給開處方的醫(yī)生以及患者？IMI 2019年發(fā)表的《近視控制的行業(yè)指南和倫理考量》[18]參考最新的臨床研究和相關(guān)循證指南，匯總了以上問題的國際認識和解決方案，本文結(jié)合中國國情，對國際近視防控治療的現(xiàn)狀和相關(guān)問題及解決建議進行解讀。

1 監(jiān)管部門

1.1 近視防控手段的審批現(xiàn)狀

OK鏡和周邊離焦軟性角膜接觸鏡均屬于角膜接觸鏡，目前美國食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)僅批準角膜接觸鏡應(yīng)用于成人，以往兒童應(yīng)用角膜接觸鏡的臨床研究非常少，研究者主要擔心的問題是角膜接觸鏡會對兒童發(fā)育中的眼造成長期不良影響，兒童使用接觸鏡發(fā)生眼部感染的概率可能會比成人更高。但是，最新研究顯示，不論是OK鏡，還是軟性角膜接觸鏡，兒童并沒有比成人表現(xiàn)出更多的并發(fā)癥[19-21]。相關(guān)臨床研究證實了角膜接觸鏡的有效性和安全性[12,14,16,19-23]，配戴OK鏡和多焦點軟性角膜接觸鏡目前也成為兒童近視防控的可行方案。

目前臨床研究證實，質(zhì)量分數(shù)0.5%和1%的阿托品滴眼液可以顯著延緩近視進展[15,24-26]，但是由于其具有擴大瞳孔的作用和停藥后的反跳現(xiàn)象，阿托品滴眼液的長期臨床應(yīng)用受到限制，而更低濃度的阿托品滴眼液被證明也有很好的控制近視效果，瞳孔擴大作用和停藥反跳現(xiàn)象輕微[27-30]，成為兒童近視防控潛在可行的方案[16,25,30]。然而，目前大部分國家并未批準低濃度阿托品滴眼液應(yīng)用于兒童近視防控，目前也沒有便捷的渠道能夠獲取藥物。究其原因，可能是因為新藥審批難度較大，開展長期、大規(guī)模兒童臨床試驗的財政支出較大，所以低濃度阿托品滴眼液的臨床應(yīng)用遇到重重阻力。

其實對于近視防控方法，目前已經(jīng)積累了很多臨床數(shù)據(jù)能夠證明其療效，包括相關(guān)的病例報告，回顧性、前瞻性臨床研究和Meta分析，證明相關(guān)方法是安全、有效的[11-12,14-16,23,32]。監(jiān)管部門也在通過減免稅收、授予獨家代理權(quán)、增加市場保護時間和減少收費來激勵公司開發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)品的新適應(yīng)證，或者通過立法發(fā)布臨時的超說明書(off-label)使用權(quán)限，例如法國和匈牙利現(xiàn)在就在使用這種臨時法案。美國眼科協(xié)會最新的報道認為，有明確證據(jù)證明低濃度阿托品可以預(yù)防近視進展，也為該藥物的使用提供了更有利的依據(jù)[15]。

1.2 制定相關(guān)法規(guī)

目前近視防控方法的監(jiān)管存在很大的地域差異，監(jiān)管相對復(fù)雜，全球統(tǒng)一標準很難，美國FDA和日本醫(yī)療器械管理部門管理嚴格，為該領(lǐng)域的監(jiān)管樹立了一個良好的示范。他們要求相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品通過審批的前提是有良好的實驗室研究規(guī)范和企業(yè)生產(chǎn)規(guī)范，光學(xué)、藥物和眼科企業(yè)都要依據(jù)全球標準進行相關(guān)的生產(chǎn)和使用，同時還要遵循良好的臨床試驗標準，依據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求進行臨床試驗的設(shè)計、規(guī)劃、監(jiān)測、記錄、分析和報告。

2 醫(yī)保：超說明書使用的報銷問題

目前off-label使用的藥物和設(shè)備沒有辦法通過國家醫(yī)療保險報銷，患者因此要承擔更高的經(jīng)濟成本，這可能會影響到部分近視防控方法的實施?，F(xiàn)在國際上有國家建議，在確保安全、有效的前提下，列出off-label使用的藥物和設(shè)備清單，進行醫(yī)保備案，法國和意大利允許在沒有其他更好的選擇時，國家醫(yī)?？梢詫σ陨蟼溥x清單中的選項進行報銷[33]。

3 企業(yè)：近視防控方法的宣傳規(guī)定

目前低濃度阿托品藥物并未獲得FDA授權(quán)批準，按照規(guī)定企業(yè)不能直接進行營銷宣傳。但美國FDA的報告顯示，在實際應(yīng)用中，宣傳off-label使用的藥物也是有意義的，off-label使用藥物的審批流程耗時耗力又錯綜復(fù)雜，對這類方法的宣傳能夠讓醫(yī)療人員和患者在沒有其他選擇時有機會了解到更優(yōu)的治療方法。但FDA也規(guī)定，相關(guān)的宣傳必須是準確、可信的，在傳播給大眾之前必須先提交給FDA審核[34]。2010年，美國頒布的《真實處方藥物營銷方案》中指出，醫(yī)生和患者可以將非法的off-label藥物營銷直接報告給FDA。與美國不同，英國主要通過自我監(jiān)管體系來披露“非法”off-label行為，依賴大眾批判的聲音，其立法也更重視和保護這類“吹哨人”[35]。

為了獲得off-label類醫(yī)療手段全面、真實的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA也批準了off-label藥物相關(guān)資料的獲取渠道，例如藥品使用方法，相關(guān)的研究數(shù)據(jù)、論著等。這些資料中近視控制有效性指標主要通過眼軸和屈光度指標來判定，因此IMI也對相關(guān)有效性說明有具體的要求，其必須是隨機對照研究結(jié)果，并且，屈光度必須是擴瞳驗光結(jié)果，眼軸測量必須是高分辨率的，結(jié)果需精確到最小分度10 μm。而且，動物實驗的結(jié)果并不能作為臨床決策的有力證據(jù)，必須依據(jù)監(jiān)管部門認證或授權(quán)的實驗室開展的人類臨床對照研究[29-36]。

4 學(xué)術(shù)組織

學(xué)術(shù)組織在近視防控方法安全性和有效性科學(xué)數(shù)據(jù)的傳播方面具有重要的作用,他們承擔了以下4種主要職責。

4.1 公眾衛(wèi)生倡議

學(xué)術(shù)組織應(yīng)通過國家層面的公共衛(wèi)生舉措喚起大眾的眼健康意識，增強公眾對近視現(xiàn)狀的認識，并注重通過學(xué)校和教育機構(gòu)科普高度近視的風(fēng)險，以及近視防控的科學(xué)手段。然而目前一些公眾平臺發(fā)布的相關(guān)信息不是基于循證的，可靠性不高，學(xué)術(shù)組織有義務(wù)為臨床醫(yī)生和大眾提供準確的信息[37-39]。

4.2 收集并建立信息源

要讓大眾獲取有效、可靠的信息，必須建立一個可更新的知識平臺，及時更新相關(guān)研究的最新進展。

4.3 建立學(xué)術(shù)研究和臨床應(yīng)用的橋梁

為了讓臨床醫(yī)療人員更便捷地獲得最新學(xué)術(shù)研究結(jié)果，目前很多學(xué)術(shù)機構(gòu)和專業(yè)組織承諾提供終身學(xué)習(xí)的機會，例如繼續(xù)教育項目或課程研討會。臨床醫(yī)生可以利用這些資源獲取高質(zhì)量的循證知識更新，并應(yīng)用到臨床操作中。除此以外，醫(yī)生還可以閱讀一些專業(yè)的已發(fā)表文獻、國內(nèi)和國際會議報告，獲得更有針對性的知識。

4.4 眼科專業(yè)領(lǐng)域之外的科普

防控近視不能只靠眼科專業(yè)人士，大眾同樣需要獲取相關(guān)知識，目前，中國已經(jīng)在學(xué)校進行相關(guān)干預(yù)，如強化戶外鍛煉、減輕學(xué)生學(xué)業(yè)負擔等[44]。國家要求小學(xué)老師都必須了解近視控制的新方法，并且能夠?qū)⑾嚓P(guān)信息傳達給家長和學(xué)生。兒科醫(yī)生和其他科室醫(yī)療相關(guān)人員也應(yīng)該對近視防控措施有所了解。當?shù)貙W(xué)術(shù)組織應(yīng)該積極推動科學(xué)知識的普及和及時更新。

5 醫(yī)療相關(guān)人員

5.1 行為指南

醫(yī)療人員在進行近視防控決策時，尤其是使用off-label藥物時，需要提高警惕，明確了解治療方案的專業(yè)原理，并且密切監(jiān)控治療效果和安全性，預(yù)防不良事件的發(fā)生。

從倫理角度看，患者有權(quán)了解藥物、設(shè)備的授權(quán)狀態(tài)，off-label治療可能存在的未知風(fēng)險，以及有效性依據(jù)，在充分知情的情況下，由父母或監(jiān)護人決定是否接受治療，如果可以，盡量使用通過批準的治療方法。此外，醫(yī)療人員有義務(wù)告知患者父母或監(jiān)護人，醫(yī)保可能無法涵蓋off-label的治療方法，費用需要由患者自理。

FDA推薦醫(yī)務(wù)人員對于近視防控策略選擇的流程見圖1

圖1 近視防控策略選擇流程圖 注：on-label：說明書內(nèi)；off-label：超說明書

5.2 資質(zhì)許可

各國之間能夠進行近視防控決策的從業(yè)者資質(zhì)范圍和培訓(xùn)水平有很大差別，在一些發(fā)達國家，如英國、美國、澳大利亞和加拿大，視光學(xué)專業(yè)已經(jīng)成熟到成為一門獨立的醫(yī)學(xué)專業(yè)，視光師有資格開具近視防控的處方，但在許多其他國家，視光師只被允許開具框架眼鏡和角膜接觸鏡處方，沒有藥品處方權(quán)。另一些國家，只有眼科醫(yī)師有未成年人角膜接觸鏡的處方權(quán)，視光師沒有權(quán)限。中國的現(xiàn)狀是經(jīng)過FDA批準的角膜接觸鏡可以由有執(zhí)業(yè)資格的眼科醫(yī)生在醫(yī)院或眼科診所開具處方，而眼鏡零售店可以開具軟性角膜接觸鏡處方，但不能驗配OK鏡。

因為產(chǎn)品注冊和從業(yè)者資質(zhì)在不同國家之間差異明顯，所以“治療許可資質(zhì)”的標準化非常復(fù)雜，目前尚缺少定論。

6 近視防控醫(yī)療產(chǎn)品應(yīng)該如何銷售

銷售需要建立在宣傳的基礎(chǔ)上，近視防控產(chǎn)品的銷售需要先將相關(guān)的知識技能傳遞給服務(wù)在近視防控一線的醫(yī)療工作者，可以通過科研會議、論著或者講座的形式，但這些活動舉辦周期通常比較長，一般為每年1次或每2年1次；職業(yè)繼續(xù)教育項目也能為臨床工作者和科研人員傳授知識和技能。

除此以外，利益相關(guān)者還需要給更廣泛的群體提供相關(guān)的產(chǎn)品知識或技能，包括臨床相關(guān)人員，視光產(chǎn)業(yè)、眼科產(chǎn)業(yè)或醫(yī)藥企業(yè)、產(chǎn)品監(jiān)管部門、從業(yè)者立法部門、醫(yī)療保健機構(gòu)、學(xué)術(shù)機構(gòu)、視覺與眼健康協(xié)會、執(zhí)業(yè)協(xié)會從業(yè)人員，以及患者群體。

當然，企業(yè)也可以尋求其他渠道的跨領(lǐng)域合作來促進近視防控醫(yī)療產(chǎn)品的銷售和宣傳，包括非政府組織、非光學(xué)企業(yè)、個人或公司。合作伙伴可以為近視防控項目提供資金來源，直接或間接地增加相關(guān)產(chǎn)品的銷售量，開發(fā)新的市場，從而使行業(yè)受益。在合作的過程中應(yīng)注意，這類項目的贊助需要進行倫理監(jiān)管以避免任何潛在的利益沖突，并保證最終獲益者是患者。

7 總結(jié)

對目標人群進行近視防控治療會帶來各種利益相關(guān)者的道德挑戰(zhàn)。監(jiān)管機構(gòu)、制造商、研究者和醫(yī)療人員都有共同的道德責任，負責確保公司使用的產(chǎn)品是安全且有效的，并且配戴者對治療的作用效果及潛在風(fēng)險充分知情。醫(yī)療人員有義務(wù)為有近視發(fā)展風(fēng)險的患者提供準確的治療相關(guān)信息。IMI的報告強調(diào)了這些倫理問題的現(xiàn)狀，并為利益相關(guān)者提供了產(chǎn)品發(fā)展、獲取經(jīng)濟支持、處方、宣傳、銷售等方面的可行建議方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突