朱丹溪治療痛風用藥規(guī)律淺析＊

周 潔，車德亞，周 峰，朱 華

（1. 四川衛(wèi)生康復職業(yè)學院藥學系 自貢 643207；2. 自貢市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 自貢 643000；3. 自貢市第一人民醫(yī)院藥劑科 自貢 643000；4. 廣西中醫(yī)藥大學廣西壯瑤藥重點實驗室 南寧 530022）

痛風是嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少所致的血尿酸增高直接相關的一組異質性疾病，屬于代謝性風濕病范疇。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性和慢性痛風性關節(jié)炎、痛風石、痛風性腎病、尿酸性尿路結石等，嚴重者呈關節(jié)畸形和（或）腎衰竭[1]。世界各地區(qū)患病率不盡一致[2,3]，英國在2012年的調查顯示，當年痛風患病率為2.49%[4]，美國國民健康與營養(yǎng)調查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，1988年-1994年痛風患病率為2.64%，到2007年-2010年間，該數(shù)據(jù)已經(jīng)上升到3.76%[5]，根據(jù)中華醫(yī)學會風濕病學分會《2016 中國痛風診療指南》數(shù)據(jù)[6]，截至2016年2月，我國痛風患者平均年齡為48.28 歲。痛風發(fā)病年齡日趨年輕化，發(fā)病率逐年升高，且與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加有關[7]。近年來，雖然國內外對痛風相關藥物研究頗多，除了非布索坦和血紅蛋白酶，用于治療痛風高尿酸血癥的新型治療藥物的研究幾十年來仍然不夠[8]。由于藥物依從性差，持續(xù)的痛風石和失去隨訪等原因，目前痛風的達標治療仍不理想[9]。國家風濕病數(shù)據(jù)中心（Chinese Rheumatism Data Center，CRDC）研究數(shù)據(jù)顯示，我國痛風患者治療3 個月的血尿酸（Uric acid，UA）水平達標率只有29.12%，6 個月的UA水平達標率也僅有38.20%[10]。西醫(yī)治療痛風方面存在藥物副作用及較高的價格短板[11]，至今尚缺乏用于痛風緩解期和伴腎功能不全患者的有效治療藥物。中醫(yī)方面，一些經(jīng)典方劑已經(jīng)應用于痛風患者的臨床治療，并取得了較好療效[12]。本文從中醫(yī)視角，研究“金元四大家”之一——朱丹溪的相關著作。其在梁朝陶弘景之后提出“痛風”這一病名[13]，對痛風的病因病機、癥狀和治法方藥做了闡述，其治療痛風的思路和方藥至今在臨床上仍有指導價值。

數(shù)據(jù)挖掘是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)中，提取隱含在其中、不為人知的、潛在、有用的信息和知識的過程[14]，數(shù)據(jù)挖掘技術在中醫(yī)上的應用日益廣泛和深入。本文通過數(shù)據(jù)挖掘技術，借助中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5）及古今醫(yī)案云平臺軟件（V1.6.3），對朱丹溪治療痛風所用方藥進行歸納、統(tǒng)計和分析，以發(fā)掘朱丹溪治療痛風用藥規(guī)律，提煉其用藥精髓。

1 資料與方法

1.1 方藥來源

本研究方藥統(tǒng)計范圍為《格致余論·痛風論》[15]、《金匱鉤玄·卷二》[15]及《丹溪心法·痛風（附肢節(jié)痛）》[15]。

1.2 處方納入與處理

將以上3 部著作涉及的方藥建立數(shù)據(jù)庫，重復的方藥只錄入1次；將原文出現(xiàn)的中藥名進行統(tǒng)一，如將“敗龜板”統(tǒng)一為“龜甲”、將“干姜燒灰”替代為“姜炭”、將“丑末”替代為“牽牛子”、“生姜汁調服”統(tǒng)一為“生姜”等；同一中藥涉及功效類似的不同炮制品種的不單獨列出，歸納為同一味中藥。

1.3 數(shù)據(jù)分析

在古今醫(yī)案云平臺（V1.6.3）中導入建立的方藥數(shù)據(jù)庫，通過軟件“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對錄入的藥物進行用藥頻次、用藥功效及性味歸經(jīng)統(tǒng)計。在中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）中進行藥物間配伍規(guī)律的分析。

2 結果

2.1 用藥統(tǒng)計及其頻次分析

本研究納入朱丹溪治療痛風處方共計32首，用藥265 次，涉及中藥90 味。出現(xiàn)頻次在3 次以上的中藥共32味，占藥物總數(shù)的35.56%，這32味中藥用藥總頻次為194次，占總數(shù)的73.20%；頻次在3次以下的中藥共計58味，占藥物總數(shù)的64.44%，這58味中藥用藥頻次占總數(shù)的26.80%?？梢姡委熗达L的處方雖然涉及藥味較多，但集中在前32 味，這32 味藥基本能反映朱丹溪治療痛風的用藥情況（表1）。

表1 朱丹溪治療痛風用藥及其頻次統(tǒng)計

2.2 用藥功效分類統(tǒng)計

表2 前32味中藥功效類型及頻次統(tǒng)計

依據(jù)《中藥學》[16]將以上使用頻次較多的32 味中藥按照不同功效進行統(tǒng)計（表2）。此32味中藥分別具有活血化瘀、發(fā)散風寒、清熱燥濕、補氣、補血、祛風濕、行氣、溫化寒痰、化濕、利水消腫、攻下和溫里等12 類功效，使用頻次前5的分別為活血化瘀藥（38次）、發(fā)散風寒藥（27 次）、清熱燥濕藥（21 次）、補氣藥（21 次）和補血藥（21 次）?？梢?，朱丹溪注重治血藥物的使用，其比例最大（活血化瘀及補血藥），其次為散燥寒濕藥。

2.3 中藥的性味歸經(jīng)

將以上32味中藥的性味歸經(jīng)以《中華人民共和國藥典》[17]第一部作為校準，在古今醫(yī)案云平臺上分析統(tǒng)計其四氣、五味和歸經(jīng)（圖1-圖3、表3-表5）。四氣及頻次分別為：溫性（14 次）、平性（6 次）、寒性（3 次）、微溫（3 次）、熱性（2 次）、微寒（2 次）、寒（1 次）、大熱（1次），可以清晰看到，此32味中藥的四氣以溫性和平性為主，并未使用大寒和涼性藥物。

圖1 中藥藥性分布雷達圖

圖2 中藥五味分布雷達圖

圖3 中藥歸經(jīng)分布雷達圖

表3 中藥藥性統(tǒng)計表

表4 中藥五味統(tǒng)計表

表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計表

五味及其頻次分別為：辛味（20次）、苦味（17次）、甘味（10 次）、酸味（3 次）、微苦（2 次）、微甘（1 次）、咸味（1 次）、淡味（1 次），可見，朱丹溪用藥以發(fā)散、燥濕的辛味和苦味為主，并未使用收斂固澀的澀味藥。

歸經(jīng)及其頻次分別為：歸脾經(jīng)藥（18 次）、歸肝經(jīng)（15次）、歸心經(jīng)（11次）、歸肺經(jīng)（11次）、歸胃經(jīng)（8次）、歸腎經(jīng)（8 次）、歸膀胱經(jīng)（5 次）、歸大腸經(jīng)（3 次）、歸心包經(jīng)（2次）、歸膽經(jīng)（1次）、歸三焦經(jīng)（1次），可見，朱丹溪治療痛風以歸脾、肝、心、肺經(jīng)的藥物使用較多。

2.4 中藥的配伍規(guī)律

2.4.1 基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

對數(shù)據(jù)庫的方劑進行組方規(guī)律分析，根據(jù)本研究具體情況，設定“置信度”為0.7，設定“支持度個數(shù)”為5，分析藥物出現(xiàn)頻度組合（表6），并進行管理規(guī)則分析（表7）。出現(xiàn)頻次較高的藥物組合為：當歸-川芎8次（置信度為0.8）、陳皮-甘草7 次（置信度為0.875）、白芍-甘草6次（置信度為0.85714）。對用藥規(guī)律進行網(wǎng)絡展示（圖4）?？梢郧逦吹?，朱丹溪治療痛風以當歸、川芎、桃仁、牛膝為主的血分用藥，起到活血化瘀、補血之功，加以黃芩、黃柏、蒼術、羌活等藥共湊燥濕宣痰之效。

表6 朱丹溪治痛風藥物組合頻次

2.4.2 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

選擇相關度為8，懲罰度為4，通過改進的互信法藥物間關聯(lián)度分析，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，提取12 對核心藥物組合，用于新方聚類，得到8 個核心組合，分別為：制天南星-威靈仙-人參、川芎-紅花-制草烏、當歸-牛膝-木通、甘草-牛膝-地龍、制天南星-白芷-生姜、川芎-紅花-白術、當歸-熟地-凌霄花、甘草-白芷-生姜（表8），進行網(wǎng)絡化展示（圖5）。進一步聚類后得到制天南星-威靈仙-人參-白芷-生姜、川芎-紅花-制草烏-白術、當歸-牛膝-木通-熟地-凌霄花、甘草-牛膝-地龍-白芷-生姜4 個新處方（表9），進行網(wǎng)絡化展示（圖6）。

表7 朱丹溪治痛風藥物組合關聯(lián)規(guī)則分析

圖4 用藥規(guī)律網(wǎng)絡展示圖

表8 新方聚類核心組合

表9 基于熵層次聚類治療痛風新處方

圖5 新方核心組合網(wǎng)絡展示圖

3 結論及討論

3.1 朱丹溪所論“痛風”與現(xiàn)代醫(yī)學痛風的區(qū)別與聯(lián)系

圖6 新方組合網(wǎng)絡展示圖

現(xiàn)代醫(yī)學對痛風的定義為嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少所致的血尿酸增高直接相關的一組異質性疾病，屬于代謝性風濕病范疇[1]。其急性發(fā)作期表現(xiàn)為急性痛風性關節(jié)炎，多于半夜劇痛而驚醒，常有多種誘因，如飽餐、飲酒、勞累、受冷、感染等。

中醫(yī)將痛風歸為“痹證”“痹痛”“白虎歷節(jié)風”等范疇[18]。朱丹溪所創(chuàng)痛風之名，對后世影響極大，后世大多醫(yī)家遵從其病名[19]。在其著作中將“內傷于七情，外傷于六氣”歸為痛風的病因之一，將環(huán)境、體質、飲食、勞累、習慣及性格視為痛風發(fā)病的影響因素，如在其著作中描述痛風患者具有“性急作勞”“性躁急”“食味甚濃”等特點，有“兩腿痛甚”“叫嚎撼鄰”“夜則痛甚”等臨床表現(xiàn)。其行醫(yī)之地（今浙江義烏）為多濕環(huán)境，患者也易接觸和食用厚膩海產(chǎn)品之類。綜上可見，朱丹溪所論痛風有異于一般關節(jié)痛，與現(xiàn)代醫(yī)學痛風在致病因素、臨床表現(xiàn)等方面具有共同之處，非常接近于現(xiàn)代醫(yī)學的痛風性關節(jié)炎。

3.2 朱丹溪治療痛風有關著作述正

據(jù)元末明初文學家宋濂《故丹溪先生朱公石表辭》記載，朱丹溪親撰的著作有7部：《格致余論》《局方發(fā)揮》《傷寒論辨》《外科精要發(fā)揮》《本草衍義補遺》《宋論》《風水問答》，其中《格致余論·痛風論》記載了痛風的病因病機、表現(xiàn)、臨床案例等。

丹溪弟子和門人也有論及痛風的著作問世，如《金匱鉤玄》《丹溪心法》《丹溪手鏡》等。《金匱鉤玄》最早載于《明史·戴元禮傳》中，其“皆隱括丹溪之旨”[20]，為丹溪弟子戴元禮所著，是在總結丹溪治療經(jīng)驗的基礎上，附以作者己意而成?！兜は姆ā肥歉鶕?jù)朱丹溪及其多名弟子的思想著作而成，該書內容豐富，被公認為研究丹溪學說的重要參考書。《丹溪手鏡》在丹溪之后三百年出現(xiàn)，由吳尚默等人校定而成，并非丹溪親撰，其中對于痛風的論述見于上述幾部著作中。為更全面、更準確地歸納朱丹溪治療痛風的醫(yī)學思想，本研究方藥范圍確定為《格致余論》《金匱鉤玄》和《丹溪心法》。

3.3 朱丹溪治療痛風以治血為本

丹溪治療痛風所用藥物以歸脾、肝、心和肺經(jīng)為主，眾所周知，脾主統(tǒng)血、肝主藏血、心主行血、肺朝百脈，皆與血行有關。所用藥物從功效上分類，活血化瘀藥和養(yǎng)血藥占比最多。常用藥物當歸、川芎、桃仁、牛膝為養(yǎng)血活血之品，丹溪言當歸“大能和血補血，治血證通用”，川芎“味辛性溫，辛甘發(fā)散”，桃仁“苦重于甘，陰中陽也。苦以泄滯血，甘以生新血。治血結、血秘、血燥?！?/p>

本文同時統(tǒng)計了3 部著作中痛風的病性證素，分別有血虛、血瘀、痰、氣滯、濕、熱、氣虛、風、食積，雖然引發(fā)痛風的病因較多，但朱丹溪治療痛風從血分著手。其認為“痛風者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風，寒涼外摶，熱血得寒，汙濁凝澀，所以作痛[15]”，因此遣方用藥著眼于血分。

3.4 朱丹溪治療痛風多用辛溫苦燥之品

從用藥的性味歸經(jīng)上統(tǒng)計，朱丹溪治療痛風使用辛味藥（能散能行）占比最大，其次為苦味（能燥能泄）。丹溪認為痛風的治法應“以辛熱之劑，流散寒濕，開發(fā)腠理，其血得行，與氣相和，其病自安[15]”。使用頻次較多的生姜、蒼術、黃柏、黃芩、羌活有著散寒或燥濕功效，丹溪言“生姜辛溫，主開發(fā)，夜則氣本收斂，反食之，開發(fā)其氣，則違天道，是以不宜。若有病則不然。”蒼術“氣味辛烈，發(fā)汗尤速?！背Ｓ盟帉ι?黃柏、黃柏-蒼術、制天南星-蒼術、羌活-蒼術皆是辛溫之品與苦燥之品的組合，共同起到散風寒祛痰濕之功。

值得注意的是，丹溪認為雖然治療痛風當以“辛熱之劑”，但應臨證應變，避免燥熱劫陰，反對濫用溫燥之品。丹溪治療痛風用溫性和平性的藥物分別有14 味和6 味，而大熱的藥物只有1 味。正如《格致余論》所言“病之淺者，濕痰得燥即開，熱血得熱則行，亦可取效；彼病深而血少者，愈劫愈虛，愈劫愈深[15]”。丹溪治療痛風以治血為本，并且反對濫用溫燥之品，與其“陽常有余，陰常不足”的滋陰學說相吻合。

由上，不難得出丹溪治療痛風多用治血藥聯(lián)合祛濕藥的規(guī)律，即多用治血-祛濕藥物組合。這與目前痛風臨床情況一致：痛風中醫(yī)證型中，以濕熱蘊結證和濕瘀痹阻證常見[21]，辯證用藥需用行血、祛濕之品，如代表方藥三妙丸合當歸拈痛湯，當為治血-祛濕藥物的組合。

綜上，朱丹溪對痛風的治療著眼于“熱血得寒，汙濁凝澀”的病因病機，活血化瘀的同時，多用辛溫苦燥之藥物散燥寒濕。雖多用治血-祛濕藥物組合，但丹溪用藥并不偏執(zhí)，善于變通，只有“一循活法”“無泥專方”，才能在臨床上取得更好療效。

2012年美國風濕病學會痛風診療指南將別嘌醇和非布索坦作為降尿酸的首選藥[22]，但別嘌醇需要重復大劑量給藥，容易導致藥物蓄積，產(chǎn)生超敏反應綜合征等嚴重不良反應[23-25]，非布索坦具有肝功能異常、頭痛、心力衰竭等不良反應[26-29]。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶抑制劑（如非布索坦）與硫嘌呤免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、巰基嘌呤）之間存在不良的藥物相互作用[30]?；谝陨暇窒扌院筒焕绊?，人們正在尋找新的痛風治療藥物。朱丹溪治療痛風的思想對于當今痛風治療不論是在理論上還是臨床上都有一定的指導價值，值得深入挖掘和傳承。本文利用數(shù)據(jù)挖掘方法，淺析其治療痛風的用藥規(guī)律，供各位同仁作為參考，以期能為痛風臨床治療及相關藥物后續(xù)研究提供些許思路和借鑒。