炎性因子與急性腦梗死后抑郁的相關(guān)性分析

杜俊秋 趙連東 陸敬民 沈軍 汪雨倩 干益敏 程云

腦梗死是缺血性腦卒中的常見類型，腦組織缺血、缺氧性壞死后，聯(lián)系腦干與皮質(zhì)的單胺5-羥色胺能神經(jīng)元和腎上腺素能神經(jīng)元及其傳導遭到破壞，腦內(nèi)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)減少可能導致患者表現(xiàn)抑郁癥狀[1]。腦卒中后抑郁(PSD)是指腦卒中發(fā)生后患者除了神經(jīng)功能缺損癥狀之外，同時還表現(xiàn)興趣減退、情緒低落、自責自罪等[2]。抑郁情緒對腦梗死患者的身心健康的影響往往更顯著。近年來國內(nèi)外越來越多的學者開始重視PSD，PSD影響了患者的功能康復，還增加了家庭、社會的負擔和死亡率。據(jù)文獻資料統(tǒng)計，腦卒中后抑郁的發(fā)病率為20%～60%[3]，遠期中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增長[4]。當腦梗死患者伴發(fā)抑郁時，體內(nèi)的細胞炎性因子聚集，損傷的神經(jīng)元細胞的凋亡受到影響，甚至抑制腦部神經(jīng)元的自身修復等，從而加快了PSD的進展。白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反應蛋白(CRP)和TNF-α是影響腦梗死患者神經(jīng)細胞完整性及炎性反應的重要炎性因子[5-7]。對于腦梗死后抑郁(PSD)，神經(jīng)科和精神科臨床醫(yī)生應該密切觀察病情變化，進行及時的臨床干預?；仡櫺苑治錾窠?jīng)內(nèi)科治療的急性腦梗死后抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平，旨在及時辨別PSD，從而為指導臨床醫(yī)生更精準化的診療及康復提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2019年6月徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院診治的急性腦梗死患者220例，其中男144例，女76例；年齡48～72歲，平均年齡(53.67±6.92)歲；病程(1.1±11.2)月。病程2周時根據(jù)是否伴發(fā)PSD分為PSD組68例和非PSD組152例，收集220例腦梗死患者的性別、年齡、NIHSS評分、家族史、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、冠心病、高血脂等一般資料情況。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①按照《中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病會議》制定的相關(guān)的腦血管疾病診斷標準[8]；②PSD均符合美國精神病學會的診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-Ⅳ)中的F32抑郁發(fā)作的診斷標準[9]，在起病14 d時進行診斷；③患者及家屬知曉同意并簽署同意書。

1.2.2 排除標準：①偏癱、失語、失認、昏迷等患者；②有精神病個人史或家族史；③有心肺等其他臟器功能障礙等疾?。虎軇?chuàng)傷、免疫、感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等。

1.3 漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD 24項版本)評價 由2名經(jīng)過專業(yè)培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對220例急性腦梗死患者在發(fā)病第14天時進行HAMD量表獨立評分，以平均值作為該患者的HAMD分值。評價標準：HAMD評分<7分為正常，7～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁[10]。患者評分≥7分納入PSD組；<7分則為非PSD組。

1.4 檢測方法 患者于入院24 h內(nèi)和發(fā)病第14天時,清晨空腹采集肘部靜脈血10 ml，加入抗凝劑，1 000 r/min離心(離心半徑 10 cm)5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平。運用羅氏生物檢測應用公司的檢測試劑盒，在奧林巴斯Au640全自動生化分析儀上檢測，靜置2 h后，立即送入實驗室檢測。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 PSD組患者的年齡和NIHSS評分均高于非PSD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者的性別比、卒中家庭史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP入院24時比較 PSD組患者與非PSD組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平入院24 h時比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h時比較

2.3 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α 14 d時比較 PSD組患者在入院14 d時的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α的水平明顯高于非PSD組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α 14 d時比較

2.4 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α入院24 h和14 d時組間比較 PSD組患者在入院14 d時血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α均顯著升高，與入院24 h比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。非PSD組患者入院14 d前后的IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α入院24 h和14 d比較

2.5 PSD組中不同程度抑郁分組中血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α表達的比較 PSD組中重度抑郁患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指標最高，輕度抑郁組患者的各項血清炎性因子指標最低。Spearman秩和相關(guān)分析顯示患者抑郁程度與血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α指標呈正相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 不同程度抑郁患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α比較

3 討論

腦梗死是由于腦組織缺血、缺氧，壞死、軟化形成梗死的缺血性卒中[11]。其發(fā)病率不斷上升，具有高復發(fā)率、高致殘率及致死率的特點。腦梗死后引發(fā)的軀體和神經(jīng)功能缺損可導致患者出現(xiàn)情感障礙和認知功能異常，情緒低落非常普遍，所以近些年來臨床醫(yī)師也高度關(guān)注這方面。腦梗死患者的日常生活自理能力減弱或喪失，影響了患者的家庭地位和社會交往能力。給他們帶來巨大的生理、心理上變化，甚至擔心無人照顧、居無定所等，一旦失去心理支持和關(guān)懷，患者容易產(chǎn)生抑郁情緒。一項危重腦梗死后抑郁癥的臨床治療隨訪研究報道，PSD治療總體有效率不足38%，而且復發(fā)率較高，病情緩解率低[12，13]。PSD多發(fā)生于腦梗死后1個月～2年，其中腦梗死后3月內(nèi)發(fā)生PSD的幾率較高，有研究報道約為30%[14]。抑郁進展過程中出現(xiàn)會免疫調(diào)節(jié)的改變。很多研究相繼報道血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α升高與PSD關(guān)系密切[2,15，16]。

IL-1和TNF-α是炎性因子反應中重要的介質(zhì)，對炎癥和免疫反應具有調(diào)節(jié)作用。濃度升高后會促使單核細胞或者巨噬細胞等破壞神經(jīng)元細胞的完整性，中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常釋放或傳遞，高度激活HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)，造成抑郁狀態(tài)。IL-6可以通過主動轉(zhuǎn)運機制或者透過特殊途徑進入腦組織，繼而誘發(fā)體內(nèi)多種免疫細胞因子的級聯(lián)反應，激活CRP及免疫調(diào)節(jié)因子。IL-6的增加也會使(HPA軸)下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增強而導致抑郁。在大腦皮質(zhì)、紋狀體、丘腦下部和小腦中能檢測到IL-18，由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟。有學者報道抗炎、抗自身免疫性疾病、某些精神疾病生理病理過程中都有IL-18的參與[10,17]。Hcy是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的產(chǎn)物。Hcy濃度上升阻礙了利用神經(jīng)元細胞膜ATP的能力，阻礙去甲腎上腺素、一氧化氮和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，導致非正常的神經(jīng)電傳導，進而增加了抑郁的風險[7]。Hcy可能會激活NMDA受體使神經(jīng)細胞凋亡，神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝受到影響，導致血管內(nèi)皮功能紊亂；重要化合物的含量減少后出現(xiàn)代謝紊亂[18]。CRP是一種急性時相性蛋白，促進血小板聚集，刺激體內(nèi)自由基分泌，兩者相互作用會增加頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴重程度，因此CRP常作為急性腦梗塞疾病診斷的依據(jù)，是對疾病發(fā)展進程進行判斷的一個指標[19]。CRP增多時導致體內(nèi)出現(xiàn)大量炎性細胞因子。這時機體內(nèi)環(huán)境代謝混亂，破壞了平衡，改變了大腦神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，就可能產(chǎn)生抑郁癥或認知障礙[20,21]。

本文共選取急性腦梗死患者220例，PSD組68例，非PSD組152例。2組患者的一般情況分布無明顯差異(P>0.05)。PSD組患者的年齡和NIHSS評分均高于非PSD組(P<0.05)，提示年齡及神經(jīng)功能受損的嚴重程度可能是發(fā)生PSD的危險因素[2]。2組患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平在入院24 h無明顯差異。14 d后復測PSD組的各項血清水平高于非PSD組，存在顯著性差異(P<0.05)。PSD組患者在入院14 d時血清各項指標與入院24 h比較，顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。非PSD組患者入院14 d前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。且血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP、TNF-α水平與PSD組患者HAMD評分存在正相關(guān)，提示血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平升高可能與PSD的發(fā)生有關(guān)。血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和TNF-α水平增高，可能通過影響到炎性反應，使氧化應激障礙加劇，導致腦梗死后抑郁，這和既往多項學者的研究結(jié)果[15-17]一致。有學者認為重度抑郁的患者機體中出現(xiàn)的促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加和皮質(zhì)醇增多癥的臨床癥狀主要是通過致炎因子所引起的免疫應答而產(chǎn)生的[22]。本研究中PSD組根據(jù)抑郁程度不同分為輕、中、重3組，其中重度抑郁組患者血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平最高，輕度抑郁組患者血清中相關(guān)指標水平最低，考慮血清中炎性因子的表達與腦梗死后抑郁有關(guān)。Spearman秩相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α與抑郁程度呈正相關(guān)，進一步提示了其與急性腦梗死后抑郁的關(guān)系。

綜上所述，本研究探討血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α等因子的表達與PSD的關(guān)系，為臨床上評估PSD患者的病情嚴重程度提供了積極參考。及時對急性腦梗死患者檢測血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平的變化，評估社會心理因素，有助于監(jiān)測PSD的病情變化，為早期預防、診治PSD提供重要的幫助。盡早給予患者藥物治療聯(lián)合早期心理干預、物理治療等，促使PSD患者的心理康復。本研究的樣本量較小，對于急性腦梗死患者的血清IL-1、IL-6、IL-18、Hcy、CRP和 TNF-α水平與PSD的關(guān)系，以及可能導致PSD的其他危險因素尚需大樣本前瞻性研究來證實，為PSD的早期預測和干預提供更多的指導和幫助。