原料藥生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理

＊馮二將

（連云港潤(rùn)眾制藥有限公司 江蘇 222006）

藥品與普通商品不同，在銷(xiāo)售中不允許出現(xiàn)不合格品，制藥企業(yè)藥品質(zhì)量管理體系的實(shí)施就是確保藥品的合格，因此其中引入風(fēng)險(xiǎn)管理，就是保證產(chǎn)品質(zhì)量、流通安全、使用安全。需加大對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的重視，盡快將其納入質(zhì)量管理體系中，完善風(fēng)險(xiǎn)管控舉措，以降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生幾率，才能進(jìn)一步保證廣大人民群眾生命健康安全。

1.制藥企業(yè)藥物生產(chǎn)現(xiàn)狀

科技進(jìn)步發(fā)展下，各行業(yè)都涌現(xiàn)出新技術(shù)，但制藥企業(yè)當(dāng)前技術(shù)應(yīng)用還存在很大局限，雖然藥物研發(fā)、生產(chǎn)可以達(dá)到一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，但需要相當(dāng)大的投入。很多制藥企業(yè)對(duì)藥物生產(chǎn)重視不足，其精力多投入在藥物研發(fā)中，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量管理有所忽略。同時(shí)生產(chǎn)中，不合格產(chǎn)品較多，受管理原因影響，很多企業(yè)無(wú)法預(yù)測(cè)最終產(chǎn)品放大的影響以及分析生產(chǎn)失敗原因。這種問(wèn)題不僅影響到藥品質(zhì)量、使用，同時(shí)藥物生產(chǎn)效率低、浪費(fèi)大，出現(xiàn)藥品短缺問(wèn)題。對(duì)現(xiàn)有新技術(shù)應(yīng)用不重視，延緩新藥品開(kāi)發(fā)和使用等，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)成本較高，而由消費(fèi)者承擔(dān)昂貴的費(fèi)用，人們對(duì)藥品生產(chǎn)存在質(zhì)疑。

2.原料藥生產(chǎn)中常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)

(1)原料風(fēng)險(xiǎn)

原料風(fēng)險(xiǎn)主要包含原料價(jià)格、供應(yīng)保證和質(zhì)量方面風(fēng)險(xiǎn)，原料藥生產(chǎn)中常用的原料就是化學(xué)中間體、有機(jī)試劑，很多原料都可以從市場(chǎng)上采購(gòu)，具有穩(wěn)定的來(lái)源。但部分原料生產(chǎn)污染大、危險(xiǎn)大，隨著安全監(jiān)管要求更加嚴(yán)格，常常會(huì)出現(xiàn)此類(lèi)原料供應(yīng)中斷的情況。同時(shí)導(dǎo)致其價(jià)格上漲，不利于項(xiàng)目整體生產(chǎn)成本的控制。

(2)EHS風(fēng)險(xiǎn)

原料藥生產(chǎn)中需使用大量有機(jī)原料，很多原料有一定毒性，加大了后續(xù)治理難度，易引發(fā)EHS風(fēng)險(xiǎn)。具體表現(xiàn)一是安全環(huán)保方案缺失，當(dāng)前生產(chǎn)中使用的設(shè)施、設(shè)備無(wú)法滿(mǎn)足安全、環(huán)保要求，如果此問(wèn)題得不到有效解決，就會(huì)影響到企業(yè)環(huán)保評(píng)估，嚴(yán)重情況下需要關(guān)停。二是生產(chǎn)人員缺乏安全知識(shí)和技能，未嚴(yán)格按照操作流程生產(chǎn)，容易引發(fā)安全事故。三是人員健康防護(hù)方面措施不到位，生產(chǎn)人員與毒性原料長(zhǎng)期接觸，容易造成身體損傷[1]。

(3)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

在藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量是需要高度重視的環(huán)節(jié)，原料藥生產(chǎn)質(zhì)量會(huì)對(duì)下游制劑產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，因此需控制好其中的雜質(zhì)，保證原料藥符合要求。實(shí)際生產(chǎn)中，人員操作水平、原材料質(zhì)量、設(shè)備性能、生產(chǎn)環(huán)境等都會(huì)影響到原料藥質(zhì)量，其中一個(gè)環(huán)節(jié)控制不到位，會(huì)降低產(chǎn)品質(zhì)量，不利于后續(xù)生產(chǎn)的進(jìn)行。

(4)政策風(fēng)險(xiǎn)

為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，保證醫(yī)藥行業(yè)穩(wěn)定性，對(duì)其健康發(fā)展有著積極意義。對(duì)此，我國(guó)相繼頒布了多項(xiàng)政策，并調(diào)整了舊法，比如《藥品注冊(cè)管理辦法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》等，這些政策頒布影響著原料藥生產(chǎn)、注冊(cè)等環(huán)節(jié)，企業(yè)也面臨一定風(fēng)險(xiǎn)。

(5)成本風(fēng)險(xiǎn)

近年來(lái)，隨著能源、勞動(dòng)力和物流等成本的上升，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)成本也在提高。原料藥本身有著較高的環(huán)保生產(chǎn)、安全生產(chǎn)要求，如果缺乏科學(xué)的安全環(huán)保方案，實(shí)際生產(chǎn)不符合相關(guān)要求，則需依據(jù)國(guó)家法律法規(guī)調(diào)整，此時(shí)企業(yè)成本投入加大，面臨成本上升風(fēng)險(xiǎn)。

3.藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理

(1)藥品風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源

藥品這一特殊產(chǎn)品，其承受風(fēng)險(xiǎn)主要可分為天然風(fēng)險(xiǎn)、人為風(fēng)險(xiǎn)。天然風(fēng)險(xiǎn)就是藥品出現(xiàn)不良反應(yīng)，當(dāng)前藥品研發(fā)中在其上市前主要還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)，受設(shè)計(jì)、范圍、受試者等因素影響，導(dǎo)致臨床實(shí)驗(yàn)存在局限性，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的全面認(rèn)知。

人為風(fēng)險(xiǎn)包含了不合理用藥、藥品質(zhì)量問(wèn)題和認(rèn)知局限。不合理用藥可能是藥品使用者缺乏一定知識(shí)，而誤判了藥劑量，通常情況下不會(huì)產(chǎn)生太大危害?；蛘咚幤肥褂谜呃嬖?，存在濫用抗生素等問(wèn)題。

認(rèn)知局限多是臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間、樣本局限性，導(dǎo)致對(duì)藥品的不良反應(yīng)挖掘不足，需要承擔(dān)一定風(fēng)險(xiǎn)抉擇[2]。

(2)藥品質(zhì)量控制中引入風(fēng)險(xiǎn)管理

一些發(fā)達(dá)國(guó)家從二十世紀(jì)九十年代就開(kāi)始探討藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理論實(shí)施，并在之后相繼出臺(tái)了一系列風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)原則文件，開(kāi)始正式在實(shí)踐中應(yīng)用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理論。發(fā)表了《藥物最小化行動(dòng)計(jì)劃的制定和應(yīng)用指導(dǎo)原則》等，從制度層面強(qiáng)制規(guī)定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，加大了監(jiān)管力度。但這些風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)踐主要還是集中于對(duì)藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避、控制，人為風(fēng)險(xiǎn)管理還未發(fā)展到成熟階段，處于理論研究和實(shí)踐摸索中。

目前我國(guó)對(duì)藥品質(zhì)量管理體系中引入風(fēng)險(xiǎn)管理還處于嘗試、引導(dǎo)階段，缺乏更詳細(xì)的規(guī)定。需要探索合適的途徑，方便日后升級(jí)風(fēng)險(xiǎn)管理體系。

4.原料藥生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)管理具體策略

(1)人員管理

首先需要保證人員的合理配置，原料藥生產(chǎn)中需改進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施，其中人員方面要保證操作人員和相關(guān)管理人員匹配，確保生產(chǎn)正常進(jìn)行。根據(jù)具體生產(chǎn)情況，如生產(chǎn)品種和生產(chǎn)規(guī)模等設(shè)立崗位，明確各崗位職責(zé)、崗位需要人員。依據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人等需具備一定學(xué)歷、工作經(jīng)驗(yàn)等。質(zhì)量控制部門(mén)和公共系統(tǒng)等管理人員也要具備一定資質(zhì)，同時(shí)明確各崗位職責(zé)，必須獨(dú)立履職而不可兼任[3]。

(2)設(shè)備管理

設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)狀態(tài)良好，以保證生產(chǎn)順利進(jìn)行的重要條件。原料藥生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，但需按固定配備生產(chǎn)設(shè)備、動(dòng)力設(shè)備和倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)備等，不可私自借用、挪用，尤其是高活性物質(zhì)如抗菌藥物、細(xì)胞素等，需要有獨(dú)立生產(chǎn)線、配套系統(tǒng)。按要求完成設(shè)備確認(rèn)，才可投入使用。對(duì)關(guān)鍵的生產(chǎn)要求可以在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中進(jìn)行審核評(píng)估，并連續(xù)監(jiān)控倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)備、運(yùn)輸設(shè)備相應(yīng)影響因素。

然后在清潔設(shè)備過(guò)程中，需考慮到相應(yīng)產(chǎn)品，根據(jù)涉及物質(zhì)確定活性物質(zhì)殘留，如果是水難溶性物質(zhì)，則還要考慮殘留的清潔劑和反應(yīng)溶劑等。需考慮實(shí)際情況制定殘留限度，否則會(huì)加大清潔難度，不利于保證產(chǎn)品質(zhì)量。

最后需做好設(shè)備維護(hù)管理工作，在原料要生產(chǎn)中，由于存在劇烈反應(yīng)，因此設(shè)備老化比較快，需制定具體維護(hù)計(jì)劃、操作規(guī)程，記錄每次維護(hù)活動(dòng)。在完成重大維修、改造之后，需評(píng)估設(shè)備的工作能力，確認(rèn)是否會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品，規(guī)范校準(zhǔn)計(jì)量器具和儀表，使其偏差滿(mǎn)足要求。

(3)物料管理

藥品生產(chǎn)中，其使用的物料采購(gòu)、存儲(chǔ)、使用等都需制定完善管理制度。生產(chǎn)前，核對(duì)原材料是否符合標(biāo)準(zhǔn)，按照類(lèi)別、批號(hào)等定置擺放車(chē)間庫(kù)房原材料，避免混淆出現(xiàn)差錯(cuò)。對(duì)于外觀和包裝相近的品種，需要張貼明顯標(biāo)志。生產(chǎn)崗位組長(zhǎng)按照各批次生產(chǎn)定額發(fā)放物料，需核查庫(kù)存、做好登記。代班長(zhǎng)領(lǐng)料后安排投料，要把控好稱(chēng)重、配料環(huán)節(jié)，執(zhí)行復(fù)核制。無(wú)論是何種形態(tài)的反應(yīng)中間體，交接時(shí)均需雙方當(dāng)面交接、填寫(xiě)交接卡，避免發(fā)生差錯(cuò)，同時(shí)方便責(zé)任追究。產(chǎn)出的物理要標(biāo)注好品名、批號(hào)、數(shù)量和質(zhì)量等，存放規(guī)定位置。

(4)工藝管理

一方面需做好設(shè)計(jì)與變更管理，原料藥生產(chǎn)過(guò)程中物料繁多、工藝復(fù)雜，其生產(chǎn)流程需要貼合當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)工藝流程。詳細(xì)記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)，如果生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件出現(xiàn)變化，需要及時(shí)更新管理標(biāo)準(zhǔn)，再識(shí)別、評(píng)估新工藝風(fēng)險(xiǎn)，避免影響到產(chǎn)品質(zhì)量。另一方面需做好驗(yàn)證管理，要保證工藝驗(yàn)證方案完整性，以適當(dāng)?shù)腝RM工具確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，降低風(fēng)險(xiǎn)幾率。在此基礎(chǔ)上開(kāi)展完善工藝驗(yàn)證，特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)計(jì)合理性，保證原料藥產(chǎn)品質(zhì)量。

(5)環(huán)境管理

很多原料藥生產(chǎn)車(chē)間與外界相同，因此廠址和環(huán)境對(duì)生產(chǎn)是存在一定影響的。在生產(chǎn)中需考慮到環(huán)境因素，比如避免在降水較多的季節(jié)開(kāi)展無(wú)水反應(yīng)，生產(chǎn)高致敏性、高毒性原料藥時(shí)需充分論證、評(píng)估廠房設(shè)施設(shè)備布局和外環(huán)境。同時(shí)需關(guān)注內(nèi)環(huán)境分析評(píng)估，合理設(shè)計(jì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)控區(qū)等布局，配備完善的設(shè)備設(shè)施，且需保證設(shè)備以外功能性空間達(dá)標(biāo)。

5.結(jié)束語(yǔ)

在原料藥生產(chǎn)中，需完善質(zhì)量管理體系、加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管控，全面細(xì)致識(shí)別生產(chǎn)中存在風(fēng)險(xiǎn)因素，清除風(fēng)險(xiǎn)盲目、明確風(fēng)險(xiǎn)管理重點(diǎn)和方向。并推進(jìn)評(píng)估預(yù)警工作，完善風(fēng)險(xiǎn)管理措施，促進(jìn)醫(yī)藥市場(chǎng)健康發(fā)展。