基底細胞痣綜合征伴杜氏肌營養(yǎng)不良癥1例

田子儀 馬文 趙之月 黎明

昆明醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，昆明650000

基底細胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome，BCNS），也稱Gorlin-Goltz 綜合征，是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，具有常染色體顯性性狀，患者容易罹患腫瘤和發(fā)生其他發(fā)育異常[1-2]。杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一類進行性肌營養(yǎng)不良癥，其特點為進行性肌肉萎縮，預后差。昆明醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院收治BCNS伴DMD 1例，現(xiàn)報道如下。

1 病例報道

患者，男性，7 歲，2019 年12 月因右側(cè)臉頰腫脹于昆明醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院就診。家長訴患兒半年前右側(cè)臉頰腫脹，無明顯不適。4月前于外院就診，診斷“多發(fā)頜骨囊腫”，后因“心肌損害”未行手術(shù)。外院出院診斷：1）肝功能、心肌酶異常待查；2）間歇性預激綜合征；3）多發(fā)頜骨囊腫；4）EB 病毒感染。3 月前腫脹明顯，無明顯不適，曾自服“消炎藥”，服藥后腫脹可消退。

入院后檢查：1）患者智力正常，下肢行走無力，未見明顯肌肉萎縮；2）額部高突，眶距增寬，頜面部雙側(cè)不對稱（圖1），左下頜骨可觸及膨隆，捫之有乒乓球樣感，無壓痛，穿刺可見草綠色囊液，口內(nèi)未觸及明顯膨??；3）前牙開，開口度基本正常，開口型正常。胸片檢查可見分叉肋骨（圖2）。錐形束CT 示：雙側(cè)上頜竇內(nèi)低密度影，83牙至36牙下頜體部透射影，大小約45 mm×2 mm，邊界清，分房狀；左上頜骨64、65 牙根尖可見10 mm×15 mm 大小透射影，26 牙遠中可見30 mm×12 mm 大小透射影，與上頜竇邊界不清，內(nèi)含牙胚（圖3）。面部或軀干未見明顯基底細胞痣及皮膚纖維瘤。影像學檢查未見大腦鐮及小腦幕鈣化，未見隱睪、脊柱彎曲。

圖1 先證者面部照Fig 1 Facial photo of proband

圖2 先證者右側(cè)第4肋可見分叉影像（箭頭示）Fig 2 Bifurcated image (arrow showing) of the right fourth rib of proband

該患者在外院取先證者及其父親的外周血DNA，應用血液基因組DNA 提取試劑盒（天根生化科技北京有限公司）提取DNA，送北京邁基諾基因科技股份責任公司行全外顯子基因檢測，檢測方法為高通量測序。先證者樣本分析到：1）定位于Xp21.2-p21.1 位點DMD 基因50 號外顯子半合子缺失，為X 連鎖隱性遺傳（圖4），根據(jù)《AC‐MG 遺傳變異分類標準與指南》，該變異初步判定為致病性變異（PVS1+PS1+PM2）；2）定位在染色體9q22.3 上PTCH1 基因有一個致病性位點，氨基酸變化為IVS15 ds G-A+1。其父親基因檢查未見異常。相關(guān)輔助檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶110.2 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶198 U·L-1，肌酸激酶12 335 U·L-1，磷酸肌酸激酶MB 同工酶活性174.7 ng·mL-1，肌紅蛋白＞1 000 μg·L-1。心電圖檢測：1）竇性心率；2）偶發(fā)室上性早搏；3）A 型預激綜合征。心臟彩超檢查：左心室偏大。腹部彩超檢查：肝大，實質(zhì)回聲稍增強聲像圖。診斷：1）BCNS；2）DMD。治療：請心內(nèi)科會診，會診認為心肌酶異常，建議轉(zhuǎn)心內(nèi)科治療后再行手術(shù)治療。先證者父親述先證者弟弟及其姨媽小孩有類似癥狀，推測其母親也有遺傳性疾病，但因一些原因未能獲得先證者母親相關(guān)信息。

圖3 先證者錐形束CT示多發(fā)頜骨囊腫Fig 3 Multiple cyst of jaw of proband showed by cone beam computed tomography

圖4 先證者DMD基因分析結(jié)果Fig 4 Proband DMD gene analysis results

2 討論

BCNS患者容易罹患惡性腫瘤，并且對包括紫外線輻射在內(nèi)的電離輻射也很敏感，所以早期診斷很重要。對患者進行定期和詳細的檢查可以早發(fā)現(xiàn)早治療，降低并發(fā)癥。1997 年由Kimonis等[3]修改并提出，若臨床癥狀符合2個一級診斷標準或者1 個一級診斷標準附加2 個二級診斷標準，可確診為BCNS。一級診斷標準包括：超過2 個基底細胞癌或者在20 歲之前患有基底細胞癌；牙源性角化囊腫；多發(fā)的掌跖的坑狀凹陷；大腦鐮或小腦幕鈣化；分叉肋或融合肋；家族中一級親屬患有BCNS。二級診斷標準包括：顱骨畸形（巨頭畸形、眶距增寬）；先天性面部畸形（唇裂或腭裂）；其他骨骼畸形（高位肩胛、胸骨畸形、手腳畸形，脊柱畸形）；卵巢纖維瘤；成神經(jīng)管細胞瘤。本例患者胸片中可見右側(cè)第4 肋分叉肋，基因檢測PTCH1基因有一個致病性位點，額部前突，眶距增寬，可確診為BCNS。研究[4]表明，抑癌基因PTCH突變是BCNS 發(fā)病的根本原因，70%BCNS 患者存在PTCH缺失，該綜合征為常染色體顯性遺傳。

疾病的早期識別需要詳細的家族史以及對體征和癥狀的全面評估。首先，需要讓口腔醫(yī)生熟悉這種綜合征，對于沒有皮膚病變的年輕患者需要提高敏感性。其次，正確評估臨床特征對于正確診斷和管理至關(guān)重要。另外，需要對BCNS患者定期隨訪（每年3～4 次或更多），以檢測不斷發(fā)生的新的牙源性囊腫和基底細胞癌。BCNS具有遺傳性，家族成員也有必要行相關(guān)檢查[5]。對于基底細胞癌，皮膚鏡檢查可以幫助診斷BCNS。BCNS 患者中僅有50%的比例發(fā)生基底細胞癌?；准毎┳畛Ｔ谇啻浩谥?5 歲年齡段內(nèi)增殖，增殖數(shù)量從一個到幾千個不等，直徑1～30 mm 不等。基底細胞癌最常涉及面部和非暴露區(qū)域（如背部和胸部），很少涉及腰部或四肢[2]。

在治療方面，基底細胞癌可選擇外科手術(shù)治療，盡可能地保留正常組織，減少瘢痕形成；也可以選擇光動力治療、激光治療、局部化療等。Hedgeho抑制劑現(xiàn)也成為抑制基底細胞癌的一種方法。牙源性角化囊腫生長缺乏自限性，術(shù)后有較高的復發(fā)傾向。單純的刮除術(shù)復發(fā)率較高，且子囊較難完整刮出。對于較大的囊腫，摘除術(shù)后附加造袋化會降低復發(fā)率。除手術(shù)摘除外，還提出了輔助手術(shù)治療方法，其中最引人注目的是使用液氮進行冷凍治療、負壓吸引以及摘除后配合Carnoy溶液的使用[6-7]。

本文病例比較罕見的是除了BCNS之外，還合并有DMD。DMD 患兒多于3～4 歲出現(xiàn)步態(tài)異常，10～12 歲逐漸喪失行走能力，最終在20～30 歲死于心肺功能衰竭。目前對于DMD 尚無非常有效的治療方法，治療方式主要有：1）藥物對癥治療，如糖皮質(zhì)激素，針對核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的藥物，調(diào)節(jié)肌肉細胞中鈣水平的藥物，促進肌肉生長的藥物，抗纖維化藥物等；2）物理治療；3）基因治療；4）干細胞療法[8]。

對于口腔外科醫(yī)生來說，頜骨囊腫是容易診斷的，但是并發(fā)的一些綜合征和伴有的全身系統(tǒng)性疾病往往會漏診，這將影響患者的預后，早期干預和定期復查可以提高患者的生存質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。