妊娠期糖尿病患者臍血FGF19 水平與胰島素抵抗及新生兒出生體重的關(guān)系

喻荷淋，吳 艷，蔣 莉，劉 陽，付彩雯，黃秀麗，李鈺艷，陳 誠

（四川省遂寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，四川 遂寧 629000）

近年來，全球GDM 發(fā)病率呈逐年上升趨勢。GDM 患者血糖控制不良可增加妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，危及母嬰健康，并且GDM 患者后代發(fā)生2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于正常嬰兒[1]。有研究報(bào)道，即使血糖控制達(dá)標(biāo)的GDM 患者，仍然可引起分娩及產(chǎn)后不良并發(fā)癥[2]。表明導(dǎo)致GDM 患者后代的不良后果除血糖外可能還與其他因素有關(guān)。新生兒出生時(shí)體重是評估胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育情況的重要指標(biāo)。研究認(rèn)為，在胚胎期，子宮內(nèi)的異常環(huán)境對胎兒出生后的終身健康有重大影響。FGF19 主要在回腸末端受法尼醇X 受體激活后表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其在胎兒的視網(wǎng)膜、軟骨、皮膚等多種組織中均有FGF19 的表達(dá)。FGF19 能與FGF 受體及β-Klotho跨膜蛋白結(jié)合，在調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、改善糖脂、能量代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用[3]。另有研究報(bào)道FGF19 在肥胖、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病患者中均表達(dá)下降，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[4-6]。但其是否與GDM 患者胎兒出生時(shí)的體重有關(guān)，目前尚不清楚。本研究通過測定正常妊娠期婦女及妊娠期糖尿病患者臍血FGF19 水平，并分析其與胰島素抵抗及新生兒出生時(shí)體重的關(guān)系，評估臍血FGF19對GDM 胎兒生長發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇四川省遂寧市中心醫(yī)院2017 年2 月～2018 年11 月于遂寧市中心醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的足月單胎GDM 患者為病例組（診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2017 年中國2 型糖尿病防治指南中對GDM 的定義），共44 例，年齡22～35 歲，平均年齡（26.33±4.86）歲，其中剖宮產(chǎn)20 例，順產(chǎn)24 例，均單純飲食控制血糖良好。選擇同期足月單胎的正常妊娠期婦女為對照組，共44 例，年齡20～35 歲，平均年齡（25.84±3.47）歲，其中剖宮產(chǎn)12 例，順產(chǎn)32 例。排除①多囊卵巢綜合征患者；②糖尿病合并妊娠；③多胎妊娠；④有高血壓、心臟疾病史、腫瘤疾病史；⑤肝腎功能不全；⑥近期有創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激情況。兩組年齡、孕周、分娩方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 兩組一般資料比較[，n（%）]

1.2 標(biāo)本的采集與測定 所有受試者分娩后胎盤娩出前由產(chǎn)科醫(yī)師采取臍帶靜脈血2 份，各5 ml，一份立即行血糖、胰島素檢測，另一份離心后取上層血清，存于-80 ℃的冰箱，待行FGF19 檢測?？崭寡遣捎醚趸阜y定，胰島素采用化學(xué)發(fā)光法測定，F(xiàn)GF19 測定采用酶聯(lián)免疫吸附法。FGF19 試劑盒購自上海卡蒙生物科技有限公司。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹胰島素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5 作為胰島素抵抗的評價(jià)指標(biāo)。新生兒出生予以清潔后，用皮尺測量其身長，電子秤測量其體重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，均行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后再分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析及多元線性回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒發(fā)育情況比較 病例組新生兒的出生體重高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組新生兒的身長比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組新生兒身長、出生體重比較（）

表2 兩組新生兒身長、出生體重比較（）

2.2 兩組受試者臍血血糖、胰島素、HMOA-IR、FGF19 水平比較 病例組臍血的胰島素、HOMA-IR高于對照組，F(xiàn)GF19、血糖低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臍血的血糖、胰島素、HMOA-IR 及FGF19 水平比較（）

表3 兩組臍血的血糖、胰島素、HMOA-IR 及FGF19 水平比較（）

2.3 病例組中臍血FGF19 與其余指標(biāo)的相關(guān)與回歸分析 Pearson 相關(guān)分析顯示，臍血FGF19 的水平與血糖、胰島素及HOMA-IR、新生兒體重呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與胎兒的身長無相關(guān)。以臍血的FGF19為應(yīng)變量，對血糖、胰島素、HOMA-IR、新生兒體重進(jìn)行多元線性回歸分析顯示，胰島素及HOMA-IR是臍血FGF19 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4、表5。

表4 病例組臍血FGF19 與胎兒身長、體重、血糖、胰島素及HOMA-IR 的相關(guān)系數(shù)

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)GDM 患者易娩出巨大胎兒，主要原因在于母體的高血糖可透過胎盤屏障，刺激胎兒胰島素分泌增加，從而引起胎兒脂肪及蛋白合成增加有關(guān)[7]。本研究中GDM 組血糖均控制良好，娩出的新生兒體重仍較對照組明顯增加，表明除母體的血糖影響之外，胎兒的生長發(fā)育可能還與其他因素有關(guān)。

表5 病例組臍血FGF19 與胰島素、HOMA-IR 的多元線性回歸分析

Mraz M 等[8]研究認(rèn)為急性高胰島素血癥與循環(huán)中FGF19 的水平降低有關(guān)。Fu T 等[9]在對糖尿病小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠胰島中的INS 及G6Pase 的mRNA 轉(zhuǎn)錄水平較正常小鼠顯著降低，而G6Pase 是糖異生過程中的關(guān)鍵酶，在給予FGF19 處理1 周后，糖尿病小鼠的p-INS 及G6Pase 的表達(dá)明顯增加，而且經(jīng)FGF19 處理后的糖尿病小鼠體重減輕及胰島敏感性增加，提示FGF19 可能通過調(diào)控G6Pase 的表達(dá)及促進(jìn)INS 的磷酸化來達(dá)到增加胰島素敏感性的作用。此外，有研究指出FGF19 有調(diào)控炎癥因子及抗氧化應(yīng)激的作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)FGF19可抑制某些炎癥因子如IL-6、TNF-α 的激活[10]，而這些炎癥因子在促IR 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]。還有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)給予糖尿病小鼠大腦注射FGF19 后，糖尿病小鼠的血糖降至正常范圍[12]。提示FGF19 有獨(dú)立作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的降糖機(jī)制。可能為FGF19 抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而導(dǎo)致血皮質(zhì)醇水平降低，發(fā)揮降低血糖及減輕胰島素抵抗的作用，表明FGF19 可通過促進(jìn)胰島素的磷酸化、調(diào)節(jié)糖代謝、抑制炎癥因子的表達(dá)及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種機(jī)制發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性的作用。由此推測GDM 組臍血FGF19 水平的降低，可引起胰島素敏感性減弱，導(dǎo)致胎兒暴露于高胰島素血癥及IR 的宮內(nèi)環(huán)境之中，這或許是GDM 新生兒體重增加的原因之一。本研究中GDM 組臍血的胰島素水平、HOMA-IR 較對照組高，提示即使血糖控制良好的GDM 患者，其胎兒仍處在高胰島素的宮內(nèi)環(huán)境中，且臍血HOMA-IR 的水平升高，胰島素的敏感性下降。GDM 組FGF19 水平低于對照組，且與胰島素、HOMA-IR 及新生兒體重呈顯著負(fù)相關(guān)，回歸分析顯示，臍血胰島素、HOMA-IR 是FGF19 水平降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明臍血中FGF19 的減少可能是導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗（IR）發(fā)生的原因之一，與新生兒的體重增加密切相關(guān)。

Gallego-Escurdeo JM 等[4]研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群的FGF19 水平較正常體重的健康人群明顯降低，表明FGF19 有減輕體重的作用。Wu X 等[13]對FGF19 轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19 轉(zhuǎn)基因小鼠的攝食量增多，但其體重卻低于野生型小鼠，同時(shí)脂肪含量明顯減少，提示FGF19 對體重的有利影響可能與提高脂肪的分解代謝有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)FGF19 可通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)原件1c 的表達(dá)抑制脂肪的合成，同時(shí)減少乙酰輔酶A 羧化酶2 的活性增加脂肪酸的分解。因此，當(dāng)臍血中FGF19 減少，其抑制脂肪合成及促進(jìn)脂肪分解的作用減弱，可能對胎兒的脂代謝產(chǎn)生影響，亦是導(dǎo)致胎兒體重增加的原因之一。

綜上所述，GDM 患者臍血FGF19 的減少與IR及新生兒體重的增加密切相關(guān)。臍血FGF19 的減少，可能導(dǎo)致胎兒的高胰島素血癥及IR，并通過調(diào)節(jié)胎兒自身的脂肪代謝，引起新生兒的體重增加。臍血FGF19 的水平可作為預(yù)測新生兒出生時(shí)體重及健康的指標(biāo)。