系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)在三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值

祝夢(mèng)嬌，羅昆侖，芮小平，肖獻(xiàn)秋，莫 淋，王 力

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一類具有高度侵襲性和異質(zhì)性的乳腺癌亞型，約占乳腺癌的15%～20%，腫塊往往具有體積大、分化級(jí)別高、有絲分裂系數(shù)高等特點(diǎn)。由于雌孕激素和人表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的缺失，TNBC缺乏精準(zhǔn)治療的分子靶點(diǎn)，3年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，與非TNBC相比更易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和其他組織轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳[1～3]。目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞[4]、基因檢測(cè)[5]、外泌體檢測(cè)[6]等可用于評(píng)估TNBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但操作復(fù)雜、耗時(shí)且費(fèi)用高。因此探究經(jīng)濟(jì)、便捷、有效的預(yù)后標(biāo)志物有助于臨床醫(yī)師選擇手術(shù)方式和用藥方案。炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)是綜合中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的新炎癥指標(biāo)，可以更全面地反映局部免疫和全身炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)[8]，其預(yù)后評(píng)估價(jià)值已在非小細(xì)胞性肺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤中得到證實(shí)[9～12]，但在TNBC中的相關(guān)研究較少。鑒此，本研究旨在分析TNBC患者術(shù)前SII水平與患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性，探討SII對(duì)TNBC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1資料收集 收集2011-01～2019-09中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院甲狀腺乳腺外科收治的100例女性原發(fā)性TNBC患者臨床資料，均接受乳腺癌改良根治術(shù)治療。TNM分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版分期標(biāo)準(zhǔn)；Ki-67參照2020中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)乳腺癌指南標(biāo)準(zhǔn)，將>30%定義為高增殖指數(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)改良根治術(shù)治療，術(shù)后病理確診為T(mén)NBC；(2)術(shù)后化療方案均為AC-T；(3)患者病歷資料完整，術(shù)后隨訪完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理診斷不明確者；(2)術(shù)前接受內(nèi)分泌治療、放化療或其他抗腫瘤治療者；(3)術(shù)前合并血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病或合并其他腫瘤者；(4)因其他原因死亡者?；颊叩囊话阗Y料見(jiàn)表1。

表1 100例TNBC患者的一般資料

1.2觀察指標(biāo)與分組方法 (1)一般資料：包括年齡、絕經(jīng)狀況。(2)病理學(xué)特征：腫瘤分化程度、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)。(3)外周血參數(shù)：術(shù)前中性粒細(xì)胞、術(shù)前淋巴細(xì)胞、術(shù)前血小板及術(shù)前SII，檢測(cè)儀器及試劑盒均為Sysmex希森美康XN系列。SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)×血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。以是否發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移為結(jié)局，采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)確定術(shù)前SII最佳臨界值，并依據(jù)臨界值將患者分為高SII組和低SII組。

1.3隨訪 以患者無(wú)病生存(disease-free survival，DFS)作為評(píng)價(jià)患者預(yù)后的指標(biāo)，定義為手術(shù)后至患者出現(xiàn)原病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。隨訪方式為電話隨訪、住院及門(mén)診復(fù)查，時(shí)間為出院后半年內(nèi)每個(gè)月隨訪一次，半年后每3個(gè)月隨訪一次直至1年，1年后每半年隨訪一次，記錄患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，隨訪截至2020-10。

2 結(jié)果

2.1ROC曲線確定SII臨界值 根據(jù)術(shù)前SII值建立100例TNBC患者DFS的ROC曲線，見(jiàn)圖1。曲線下面積(area under curve,AUC)=0.675(95%CI：0.566～0.785)，約登指數(shù)最大值為0.342。最佳臨界值為437.86，對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.625，特異度為0.717。以437.86為最佳臨界值，將100例患者分為高SII組(SII>437.86，42例)和低SII組(SII≤437.86，58例)。

圖1 根據(jù)術(shù)前SII值建立的TNBC患者DFS的ROC曲線圖

2.2兩組TNBC患者的臨床病理特征比較 與低SII組相比，高SII組的年齡較小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，N0分期人數(shù)比例較低，pTNM分期為Ⅲ期、Ki-67>30%的人數(shù)比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組TNBC患者的臨床病理特征比較

2.3兩組預(yù)后情況比較 100例TNBC患者的1、3、5年DFS率分別為91.0%、68.3%和61.3%，平均DFS為(70.2±4.0)個(gè)月。見(jiàn)圖2。高SII組和低SII組患者術(shù)后1年、3年、5年DFS率分別為81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%，平均DFS時(shí)間分別為50.0個(gè)月和83.1個(gè)月，低SII組DFS顯著優(yōu)于高SII組(log-rank檢驗(yàn)：χ2=15.715，P<0.001)。見(jiàn)圖3。

圖2 100例TNBC患者DFS生存曲線圖

圖3 兩組TNBC患者DFS生存曲線圖

2.4影響TNBC患者DFS預(yù)后的單因素分析結(jié)果

采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)一步分析年齡、絕經(jīng)情況、分化程度、T分期、N分期、pTNM、Ki-67對(duì)TNBC患者DFS預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，T分期(χ2=14.936，P=0.000)、N分期(χ2=13.754，P=0.000)、pTNM分期(χ2=17.158，P=0.000)和Ki-67(χ2=4.440，P=0.035)也是TNBC患者DFS預(yù)后的影響因素。

2.5影響TNBC患者DFS預(yù)后的多因素分析結(jié)果

將術(shù)前SII、T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67納入Cox回歸模型進(jìn)一步探討影響TNBC患者DFS預(yù)后的因素，賦值方式見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，較高的T分期、N分期和術(shù)前SII是影響TNBC患者術(shù)后DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表3 各因素賦值方式

表4 影響TNBC患者DFS預(yù)后的Cox多因素分析結(jié)果

3 討論

3.1炎癥在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。組織損傷壞死、免疫反應(yīng)激活以及細(xì)胞因子分泌均與腫瘤的進(jìn)展緊密相關(guān)[13，14]。黃波[15]對(duì)腫瘤微環(huán)境中炎癥和免疫的關(guān)系提出了相關(guān)研究總結(jié)：早期腫瘤生長(zhǎng)誘發(fā)炎癥并促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；平衡期腫瘤失控性增殖且炎癥加重，機(jī)體為消除炎癥，大量募集抑制性免疫細(xì)胞至腫瘤組織從而介導(dǎo)了腫瘤的免疫逃逸；腫瘤晚期機(jī)體免疫已幾乎喪失抗腫瘤作用，而炎癥卻繼續(xù)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展。

3.2SII是綜合了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)的一項(xiàng)新的炎癥指標(biāo)，可以更全面地反映腫瘤免疫和全身炎癥反應(yīng)間的平衡狀態(tài)，從而幫助臨床醫(yī)師早期預(yù)測(cè)TNBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)理可通過(guò)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板的功能來(lái)闡釋。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，中性粒細(xì)胞增多并可分泌大量一氧化氮、活性氧等活性物質(zhì)，他們可以通過(guò)調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活性，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[16]。同樣，機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)血小板數(shù)量往往也會(huì)增加，血小板細(xì)胞通過(guò)釋放血小板反應(yīng)蛋白等因子直接作用于腫瘤細(xì)胞，并將腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至身體其他部位，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。與此相反，淋巴細(xì)胞可以起到抗腫瘤作用，其直接浸潤(rùn)至腫瘤微環(huán)境中形成腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，并分泌大量細(xì)胞因子，繼而有效抑制腫瘤發(fā)展，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[7,17～19]。因此，SII可以反映腫瘤進(jìn)展過(guò)程中全身炎癥與機(jī)體免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，SII值越高的患者往往腫瘤炎癥負(fù)荷越重，免疫抑制也越嚴(yán)重。

3.3目前，SII值對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已在其他多種腫瘤中得到證實(shí)。周發(fā)權(quán)等[20]的Meta分析結(jié)果顯示,高SII胰腺癌患者總體生存期(overall survival，OS)縮短(HR=1.26，95%CI=1.13～1.40，P<0.001)、癌癥特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)較差(HR=2.32，95%CI=1.55～3.48，P<0.001)，提示較高的SII可能是胰腺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？琢汉玫萚21]在膽囊癌的研究中發(fā)現(xiàn)，SII是膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高SII組和低SII組的中位OS分別為9個(gè)月和25個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，SII在乳腺癌中也有相關(guān)研究，金麗濤和李福年[22]的研究顯示，高SII組和低SII組的5年DFS率分別為73.80%和93.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.84，P<0.05)，術(shù)前SII可作為預(yù)測(cè)乳癌預(yù)后的獨(dú)立因素，高SII提示預(yù)后不良。姜聰?shù)萚23]在接受新輔助化療的Luminal B型乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)，低SII組中Luminal B/Her-2(+)亞組患者病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)率顯著增高(χ2=9.764，P=0.002)，SII值是Luminal B型乳腺癌新輔助化療后pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。鑒于目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SII值在TNBC預(yù)后預(yù)測(cè)中的研究鮮見(jiàn)報(bào)道，因此本研究回顧性分析了100例TNBC患者，單因素分析顯示T分期、N分期、pTNM分期、Ki-67、術(shù)前SII均為影響TNBC患者DFS預(yù)后的因素(P<0.05)，進(jìn)一步的Cox多因素分析結(jié)果顯示較高的T分期、N分期和術(shù)前SII是影響TNBC患者DFS預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。生存分析結(jié)果顯示，高SII組和低SII組TNBC患者術(shù)后1、3、5年的DFS率分別為81.0%、46.3%、41.0%和98.3%、84.1%、76.0%，平均DFS時(shí)間分別為50.0個(gè)月和83.1個(gè)月，低SII組患者的DFS預(yù)后顯著優(yōu)于高SII組(P<0.001)，提示SII可作為預(yù)測(cè)TNBC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)，該結(jié)果與上述其他學(xué)者的研究結(jié)果相似。

綜上所述，SII在預(yù)測(cè)TNBC的DFS預(yù)后方面具有應(yīng)用價(jià)值，其作為術(shù)前外周血常規(guī)檢查項(xiàng)目的計(jì)算值，具有簡(jiǎn)單、易得、廉價(jià)和無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，臨床醫(yī)師可以根據(jù)SII值預(yù)測(cè)具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的TNBC患者，從而調(diào)整治療強(qiáng)度和用藥策略。但本研究仍存在一些不足，單中心和小樣本可能會(huì)產(chǎn)生一定的偏倚，為了進(jìn)一步提高SII作為T(mén)NBC預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)的證據(jù)力度，需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本量的研究。