核苷(酸)類似物抗病毒治療對慢性乙肝患者血脂異常的潛在影響及其臨床意義

高 原，李桂馨，陳紅松，魯鳳民

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是我國病毒性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的最主要致病病因。盡管始于1992年的新生兒乙肝疫苗普種計(jì)劃使新發(fā)HBV感染大為減少，但由于既往感染人數(shù)眾多，目前我國仍有近8千萬慢性HBV感染者，其中亟需治療的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者就有近3千萬例，嚴(yán)重危害國人健康[1]。在目前可及的核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogs，NAs]和長效干擾素這兩類藥物中，NAs因抑制HBV DNA復(fù)制能力強(qiáng)、安全、口服方便、副作用小及價(jià)格便宜而在臨床上被廣泛使用。大量的臨床數(shù)據(jù)均顯示NAs治療可以顯著阻止疾病進(jìn)展、減少終末期肝病的發(fā)生。目前，我國最新版CHB防治指南和國際上其他主要指南均推薦恩替卡韋、替諾福韋前藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)及富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)等強(qiáng)效高(耐藥)遺傳屏障藥物為一線臨床用藥。

1 NAs長期抗病毒治療的安全性

NAs的作用機(jī)制是通過競爭性抑制病毒復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程進(jìn)而顯著抑制HBV DNA的復(fù)制。但由于其對HBV復(fù)制的源頭——存在于感染肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)并無直接清除作用，多數(shù)患者在停藥后會出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝炎。因此，患者在接受NAs治療后往往不得不長期甚至終身服藥。自2005年，我國第一個(gè)CHB防治指南發(fā)布至今，NAs長期用藥的安全問題越來越受到人們的重視。其中，長期服用TDF的潛在腎臟毒性被尤為關(guān)注。TAF的上市很大程度上解決了這一問題，在維持等效抗病毒作用下，更低的TAF用量有效改善了CHB患者治療過程中的藥物安全性[2]。然而，在近期結(jié)束的2021亞太肝病學(xué)會(Asian-Pacific Association for the Study of Liver，APASL)年會上，相關(guān)研究提示，與TDF持續(xù)治療的CHB患者相比，TDF轉(zhuǎn)為TAF治療的患者在一定時(shí)間后會出現(xiàn)體重增加及空腹低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高(見圖1，R6-H18)[3]。這些報(bào)道引起了人們對TAF治療對脂質(zhì)代謝影響的關(guān)注。

?研究設(shè)計(jì)；?NAs中TDF、TAF抗病毒治療3～5年患者空腹LDL較基線改變情況[本圖引自APASL 2021(R6-H18)，有修改]

2 CHB合并代謝異常與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

CHB合并代謝異常與較高的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。2017年我國臺灣地區(qū)學(xué)者的一項(xiàng)基于2 979例成年男性患者的病例隊(duì)列(case-cohort)研究[4]結(jié)果顯示，合并代謝異常(如肥胖、糖尿病等)的CHB患者較無代謝異常的CHB患者有更高的10年累積肝癌發(fā)生率(13.60% vs 4.83%，HR=2.32，95%CI:1.18～4.54)。載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)為LDL的主要組成成分，可促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成，氧化LDL與動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[5,6]。我們近期的研究也顯示，對于HBV相關(guān)HCC患者，ApoB相對較高的患者預(yù)后較差[7]；與之一致，我們還發(fā)現(xiàn)，較高LDL-C水平(>2.86 mmol/L)患者的術(shù)后中位生存時(shí)間明顯降低(19.34月 vs 36.39月，P=0.001)[8]。但近期一項(xiàng)研究[9]卻顯示，血脂異常[LDL-C≥3.6 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)<1.0 mmol/L，或甘油三酯≥1.7 mmol/L]的CHB患者，肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而相對較低(HR=0.178，95%CI：0.051～0.871，P=0.007)。該研究與既往報(bào)道的不一致性是否與其研究隊(duì)列均為失代償?shù)囊腋胃斡不颊哂嘘P(guān)，一方面患者非肝癌相關(guān)的病死率較高；另一方面，肝臟作為膽固醇等的合成場所，血液中高膽固醇水平可能反映了更好的肝臟儲備功能，包括肝癌發(fā)生在內(nèi)的不良結(jié)局會有所下降。更詳細(xì)的亞組分析有助于理解這種不一致性。實(shí)際上，對于慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)患者，Trieb等[10]近期發(fā)表的一項(xiàng)研究已經(jīng)顯示，相對較高的HDL-C或載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)水平預(yù)示著相對較好的預(yù)后。而ApoA1是HDL的重要組成成分，HDL具有逆向膽固醇運(yùn)輸、抗炎、抗氧化、舒張血管及抗血栓形成等作用[11]。隨后我們與解放軍第五醫(yī)學(xué)中心胡瑾華教授團(tuán)隊(duì)合作研究的HBV-ACLF病例隊(duì)列一定程度上證實(shí)了Trieb等的這一發(fā)現(xiàn)[12]。此外，高慧等[13]的一項(xiàng)研究表明，在接受抗病毒治療的CHB患者中，非肝硬化患者中合并非酒精性脂肪性肝病的比例高于肝硬化患者(26.4% vs 18.2%,P<0.001)，而肝硬化患者甘油三酯水平較非肝硬化患者低，提示血脂水平可能隨肝臟功能惡化而降低。一項(xiàng)我國香港基于330例CHB患者的隊(duì)列研究[14]顯示，盡管合并肝臟脂肪變性與CHB患者乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)血清清除率增加3倍相關(guān)，但持續(xù)的嚴(yán)重脂肪變性也使得纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，提示肝臟脂質(zhì)代謝在HBV相關(guān)肝病進(jìn)展中的復(fù)雜作用。

3 TAF治療是否會導(dǎo)致血脂異常及增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的問題

由于合并代謝異常的CHB患者有更高的HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，抗病毒藥物尤其是TAF治療是否會導(dǎo)致血脂異常甚至誘發(fā)HCC的發(fā)生，以及如何恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行臨床干預(yù)，受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。對于APASL會議中報(bào)道的TAF治療組LDL-C水平較TDF組升高這一現(xiàn)象，Agarwal等[2]在2018年發(fā)表于JHepatol的文章中也有類似的觀察。但通過仔細(xì)審閱該項(xiàng)研究，我們注意到，TAF組和TDF組LDL-C水平在2年觀察中具有顯著組間差異，這可能并非僅是TAF組的LDL-C較基線輕度升高所致，TDF組用藥期間LDL-C較基線降低也是重要因素。實(shí)際上，前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TDF能夠顯著降低合并人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的慢性HBV感染者的血清脂蛋白水平，進(jìn)而使LDL-C及HDL-C水平均有所下降[15,16]。近期的一項(xiàng)研究在一定程度上解釋了TDF降低LDL-C的作用機(jī)制。該研究通過前瞻性隊(duì)列觀察發(fā)現(xiàn)，與基線數(shù)據(jù)相比，接受6～12個(gè)月TDF治療后患者的總膽固醇、HDL-C、非HDL-C(主要包括LDL、中間密度脂蛋白、極低密度脂蛋白所含膽固醇)和氧化LDL水平均顯著下降，并在人肝細(xì)胞來源的HepG2細(xì)胞模型中得到了相似的結(jié)論[17]。不僅如此，該文作者還初步探究了相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)TDF可能通過激活主要在肝臟表達(dá)的過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)，進(jìn)而上調(diào)白細(xì)胞分化抗原36(cluster of differentiation 36，CD36)的表達(dá)而發(fā)揮作用。清道夫受體CD36是在肝細(xì)胞等多種組織細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞膜糖蛋白，可通過攝取循環(huán)中的游離脂肪酸、HDL-C和氧化LDL-C發(fā)揮生物學(xué)功能[18～20]。但目前對TAF升高LDL-C的作用機(jī)制尚缺乏更加深入的探究。鑒于在Agarwal等[2]的研究中，用藥后LDL-C水平的四分位數(shù)間距上限也低于預(yù)警值(4.9 mmol/L)，或許不必過于擔(dān)憂使用這種藥物中的血脂變化。令人略感遺憾的是，這項(xiàng)研究雖然發(fā)現(xiàn)了LDL-C存在差異，但對兩組患者的他汀類藥物使用情況卻未進(jìn)行描述。綜上，我們認(rèn)為，APASL相關(guān)研究所報(bào)道的TAF治療的CHB患者中觀察到的LDL-C升高，能否推演出HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，有待更多的研究加以驗(yàn)證。

4 他汀類藥物能否通過降低LDL-C減少CHB患者HCC發(fā)生的問題

他汀類藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用于降低患者異常升高的LDL-C。關(guān)于他汀類藥物是否具有抗腫瘤作用的問題，近期一項(xiàng)觀察性研究[21]提示，他汀類藥物使用與乙肝患者較低的肝癌發(fā)生率相關(guān)。但一項(xiàng)對眾多他汀類藥物的隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial，RCT)的薈萃分析(meta-analysis)顯示，無論是從首次發(fā)生幾率或是對他汀類藥物使用療程進(jìn)行分層比較，他汀類藥物對于不同器官的癌癥發(fā)生無明顯影響[22]。已有較多的證據(jù)提示，慢性炎癥不僅會推動心血管疾病進(jìn)展，增加重大心血管事件的發(fā)生率，也會增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23,24]。反之，通過抑制慢性炎癥也可能會減少腫瘤的發(fā)生。在一項(xiàng)卡那單抗(canakinumab，IL-1β抑制劑)治療動脈粥樣硬化的預(yù)設(shè)分析中，研究人員觀察到肺癌的相對發(fā)生率降低了67%(HR=0.33，95%CI：0.18～0.59)，病死率降低了77%(HR=0.23，95%CI：0.10～0.54)，提示抑制慢性炎癥很可能有助于減少腫瘤發(fā)生，其他慢性炎癥抑制劑(如秋水仙堿)用于腫瘤的臨床研究也在開展之中[25～27]?？紤]到代謝異常往往與組織器官的慢性炎癥有關(guān)[28]，我們推測，合并代謝異常CHB患者的更高的肝癌發(fā)生率可能與代謝異常加重慢性HBV感染所致肝臟局部的慢性炎癥更為相關(guān)。由于慢性肝病患者晚期多有肝臟功能異常、纖維化、肝硬化等發(fā)生HCC的高危因素，即使是低病毒載量CHB患者，代謝危險(xiǎn)因素仍有可能進(jìn)一步增加患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，對這類患者在抗病毒治療的同時(shí)關(guān)注脂質(zhì)代謝異常并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，或許能進(jìn)一步改善慢性HBV感染患者的臨床結(jié)局。在他汀類調(diào)脂藥物的早期臨床使用中，曾顧慮其誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高。但已有研究證明低劑量他汀類藥物對肝臟具有良好的安全性[29]。Athyros等[30]在2010年發(fā)表于Lancet的GREACE研究提示，在脂肪肝患者中應(yīng)用阿托伐他汀(每日中位劑量24 mg)不僅不會升高轉(zhuǎn)氨酶，而且還有助于酶學(xué)復(fù)常。美國FDA在2012年已經(jīng)撤銷了他汀類藥物使用中必須檢測肝功能的要求[31]。近期研究[32]提示，他汀類藥物還有可能成為治療肝纖維化/肝硬化患者的新手段。因此，如果進(jìn)一步臨床研究能夠證實(shí)長期應(yīng)用TAF等NAs確實(shí)可導(dǎo)致LDL-C升高，那么，通過加用他汀類藥物是否能夠在降低LDL-C的同時(shí)減少HCC的發(fā)生的問題值得深入探究。

5 結(jié)語

NAs已廣泛應(yīng)用于CHB治療，隨著使用時(shí)間延長，對伴發(fā)的血脂異常的監(jiān)測、風(fēng)險(xiǎn)評估和臨床管理越加重要。這類血脂代謝異常是否會影響肝病患者的臨床結(jié)局，目前尚需更多證據(jù)。對這些血脂代謝異常的深入理解和研究，要求肝病診療醫(yī)師除本專業(yè)知識外，還需具備部分心內(nèi)科和內(nèi)分泌科的跨專業(yè)知識，也凸顯了未來精細(xì)化診療過程中多學(xué)科會診的重要性。