兒童肺炎鏈球菌肺炎診斷及防治策略

溫志紅

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)及全球疾病負(fù)擔(dān)工作組資料顯示[1,2]，2015年、2016年全球死于肺炎的5歲以下兒童分別達(dá)90萬(wàn)、65萬(wàn)，肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae,SP)是主要病原體[3]。在我國(guó)，SP是兒童社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)最常見(jiàn)的細(xì)菌病原體，也是重癥肺炎和壞死性肺炎最常見(jiàn)病原體[4～6]。因此，如何早期診斷、及時(shí)合理治療、有效防控SP肺炎依然是兒科醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。

1 流行病學(xué)

人類是SP感染的唯一宿主。SP經(jīng)呼吸道飛沫傳播、密切接觸傳播或由定植菌導(dǎo)致自體感染。據(jù)報(bào)道[7～9]，我國(guó)兒童鼻咽部SP定植率達(dá)16.6%～88.6%，成為SP內(nèi)源性感染的“根據(jù)地”。當(dāng)機(jī)體抵抗力下降，鼻咽部SP可下行感染導(dǎo)致SP肺炎；SP也可侵入血液引發(fā)血流感染再感染肺部。SP定植者臨床呈無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)，自感染至發(fā)病無(wú)明確潛伏期[10]，從而給診斷及防控工作增加了難度。在我國(guó)，兒童下呼吸道SP感染存在地域差異，2011～2017年浙江金華、廣東中山、浙江義烏地區(qū)下呼吸道感染患兒SP檢出率分別為9.1%、10.6%、3.98%[11～13]；2歲以下患兒SP陽(yáng)性率顯著高于其他年齡段兒童，高達(dá)45.7%[11]。隨著抗菌藥物廣泛應(yīng)用及SP疫苗的推廣，SP感染率和病死率已有下降，但SP對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)SP耐藥現(xiàn)狀尤其嚴(yán)峻。

2 臨床表現(xiàn)

SP肺炎臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性。年長(zhǎng)兒多呈現(xiàn)典型的大葉性肺炎，年幼兒多為支氣管肺炎。部分患兒有呼吸道病毒前驅(qū)感染，尤其是流感病毒。年長(zhǎng)兒起病多急驟，典型病例突發(fā)高熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、胸痛、咯鐵銹色痰，可伴乏力、納差、肌肉酸痛。早期可無(wú)明顯肺部體征，隨后出現(xiàn)肺實(shí)變體征，實(shí)變消散時(shí)可聞及濕啰音。年幼兒臨床表現(xiàn)不典型，病初有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀，隨后突發(fā)高熱、煩躁、呼吸增快，嚴(yán)重者出現(xiàn)點(diǎn)頭樣呼吸、鼻翼扇動(dòng)、三凹征、發(fā)紺等；可有納差、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀。早期肺部體征不明顯，與呼吸困難不平行；隨后可聞及濕啰音。治療效果不佳或癥狀一度好轉(zhuǎn)后再次加重需注意并發(fā)癥[14～16]，常見(jiàn)肺內(nèi)并發(fā)癥有胸腔積液、膿胸、肺膿腫、壞死性肺炎、肺大皰或支氣管胸膜瘺等。SP感染還可出現(xiàn)菌血癥、腦膜炎、腦膿腫、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、溶血尿毒綜合征等肺外表現(xiàn)。嚴(yán)重者表現(xiàn)為膿毒癥、感染性休克和呼吸衰竭。

3 診斷

3.1影像學(xué)診斷 (1)胸片、CT：SP肺炎胸片、CT影像特征主要表現(xiàn)為肺實(shí)變，常多個(gè)肺段甚至整個(gè)肺葉受累；有基礎(chǔ)疾病的患兒可見(jiàn)圓形病灶；約30%患兒可見(jiàn)胸腔積液、膿胸、肺壞死[17]。治療后6～8周病灶消失。兒童感染協(xié)會(huì)(the Pediatric Infectious Diseases Society,PIDS)和美國(guó)感染協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America,IDSA)發(fā)布的指南指出[1]：不推薦臨床疑似無(wú)并發(fā)癥的肺炎患兒常規(guī)拍攝胸片，當(dāng)出現(xiàn)低氧血癥、呼吸窘迫，或疑有壞死性肺炎、胸腔積液、氣胸等并發(fā)癥的住院患兒才需胸片檢查。肺部實(shí)變區(qū)出現(xiàn)蜂窩狀結(jié)構(gòu)、空洞樣病變等不規(guī)則透光區(qū)提示壞死性肺炎[18]。(2)超聲檢查：胸部超聲是評(píng)估胸腔積液、膿胸等并發(fā)癥最常用的檢測(cè)手段。研究[19～23]發(fā)現(xiàn)，胸部/肺超聲與胸片相比，在診斷肺實(shí)變時(shí)的靈敏度為92%～98%，特異度為93%～100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為85%和99%。肺超聲在診斷兒童肺實(shí)變的準(zhǔn)確性和可靠性與胸片相似，在兒童肺炎的診斷和隨訪中，可作為一線檢查手段，減少胸片檢查及輻射暴露[19，22]。

3.2病原學(xué)診斷 無(wú)論是從臨床表現(xiàn)還是影像學(xué)檢查無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分SP與其他病原體，因此需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。

3.2.1 炎癥指標(biāo)診斷 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例升高，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)升高是初步鑒別細(xì)菌感染的常用指標(biāo)，但特異性不強(qiáng)，在細(xì)菌、病毒以及支原體感染之間存在重疊；起病前3 d上述炎癥指標(biāo)明顯升高，常提示細(xì)菌感染。降鈣素原(procalcitonin,PCT)在判斷細(xì)菌感染、膿毒癥時(shí)特異性較強(qiáng)。需注意的是重癥SP肺炎或存在營(yíng)養(yǎng)不良、免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病時(shí)患兒外周血白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)可不增高。

3.2.2 傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)診斷 (1)涂片(染色)技術(shù)：SP革蘭氏染色呈陽(yáng)性球菌，菌體似矛頭狀，成雙或短鏈狀排列。這種形態(tài)學(xué)檢查操作簡(jiǎn)單、快速，對(duì)臨床快速獲得病原學(xué)依據(jù)有不可替代性。(2)病原體培養(yǎng)、分離：呼吸道病原學(xué)檢測(cè)最經(jīng)典也是最常用的方法，是病原學(xué)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”；既可分離出活菌，確定致病菌，還可做藥物敏感試驗(yàn)，有效指導(dǎo)臨床抗菌藥物使用。其缺點(diǎn)是耗時(shí)長(zhǎng)(細(xì)菌生長(zhǎng)需12～36 h，微生物菌種鑒定和抗菌藥敏檢測(cè)再加48～72 h)，檢出陽(yáng)性率較低，不能作為早期診斷手段。標(biāo)本采集前抗菌藥物應(yīng)用、上呼吸道定植均會(huì)干擾呼吸道標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果。呼吸道病原標(biāo)本常取痰、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)、經(jīng)支氣管鏡防污染毛刷標(biāo)本。兒童特別是嬰幼兒難以獲取合格痰標(biāo)本，且正常兒童鼻咽部SP定植相當(dāng)普遍[7～9]，需辨識(shí)是致病菌還是定植菌。BALF和毛刷標(biāo)本可反映下呼吸道病原，但呼吸內(nèi)鏡為有創(chuàng)操作，臨床不作為常規(guī)推薦檢查，僅用于治療效果不佳、病情重、疑似混合感染或氣道結(jié)構(gòu)異?；純?。通常認(rèn)為痰、BALF、毛刷標(biāo)本菌落形成單位(colony forming unit,CFU)分別大于1×108CFU/L、1×107CFU/L、1×106CFU/L時(shí)提示為致病菌。菌落計(jì)數(shù)≤103CFU/ml為下呼吸道細(xì)菌定植閾值。重癥肺炎應(yīng)盡早進(jìn)行血培養(yǎng)，單份血培養(yǎng)為SP即考慮血流感染。胸腔積液者抽取胸水培養(yǎng)可提高病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率[24]。涂片和培養(yǎng)均缺乏定量數(shù)據(jù)。

3.2.3 分子生物學(xué)技術(shù)診斷 診斷SP的分子工具一直發(fā)展緩慢。(1)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)：具有快速、靈敏度高、特異性好、抗菌藥物影響小的優(yōu)點(diǎn)，可用于早期診斷。自溶素基因(lytA)通常被認(rèn)為是PCR監(jiān)測(cè)SP的靶點(diǎn)[25]。PCR檢測(cè)血液SP顯示高特異度(99%)，但與血培養(yǎng)相比，靈敏度較低(47%)，表明血液PCR檢測(cè)SP的作用有限[26]。PCR也可檢測(cè)肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin,ply)和肺炎鏈球菌表面抗原A(pneumococcal surface antigen A,psaA)的基因，目前psaA被認(rèn)為是SP的最佳識(shí)別指標(biāo)[27]。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(real-time quantitative PCR)方法檢測(cè)SP的lytA、ply和psaA基因特定序列區(qū)，靈敏度進(jìn)一步提高[25,26,28]。(2)血清分型的經(jīng)典方法為莢膜腫脹試驗(yàn)(Quellung reaction)：是SP分型的金標(biāo)準(zhǔn)[29]，其反應(yīng)簡(jiǎn)單、快速，配備顯微鏡和所需抗血清即可開(kāi)展，臨床應(yīng)用最大局限性是抗血清成本高，檢測(cè)的準(zhǔn)確性可能因不同批次的抗血清而異。(3)多位點(diǎn)序列分型技術(shù)(multilocus sequence typing，MLST)[27]：MLST是一種簡(jiǎn)單、低成本的方法，是目前最常用的SP分子分型方法之一。利用7個(gè)管家基因中的6個(gè)連鎖序列產(chǎn)生的系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)，鑒別是否是真正的SP，MLST對(duì)發(fā)現(xiàn)基于莢膜多糖的傳統(tǒng)血清學(xué)分析方法不能分型或新出現(xiàn)的變異具有優(yōu)勢(shì)。(4)基于宏基因組二代測(cè)序技術(shù)(metagenomics next-generation sequencing，mNGS)：即高通量測(cè)序技術(shù)[30]。對(duì)同一樣本中的全部微生物DNA進(jìn)行高通量測(cè)序，然后與數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析，能明確微生物的抗生素耐藥情況。當(dāng)聯(lián)合培養(yǎng)和肺炎球菌抗原試驗(yàn)作為標(biāo)準(zhǔn)，mNGS對(duì)SP的鑒定具有較高的敏感性和特異性。優(yōu)點(diǎn)是高效、敏感，同時(shí)檢測(cè)多種病原，抗菌藥物、機(jī)體免疫狀態(tài)影響不大，在危重癥、免疫缺陷、其他傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)方法陰性的病例具有優(yōu)勢(shì)。(5)全基因組測(cè)序(whole genome sequencing,WGS)[31,32]：利用WGS可以分析分離株的分子進(jìn)化，鑒定假定的疫苗靶標(biāo)，以及檢測(cè)抗生素耐藥性和毒力基因。WGS分析可以確定細(xì)菌菌株是否為同一克隆，以及感染是否為暴發(fā)。然而WGS耗時(shí)長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，并且需要特定的工具進(jìn)行基因分型。這些分子生物學(xué)方法在檢測(cè)SP耐藥性、發(fā)現(xiàn)和鑒定新的SP血清型等方面具有無(wú)可替代性。上述分子生物學(xué)技術(shù)的缺點(diǎn)在于無(wú)法明確檢測(cè)到的序列是否有生命活性，各檢測(cè)機(jī)構(gòu)缺乏統(tǒng)一質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)流程。mNGS和WGS自身無(wú)法解決陽(yáng)性結(jié)果判讀，如何從背景菌、定植菌、污染菌中準(zhǔn)確分辨出真正的致病菌，明確檢測(cè)出的病原體是否與疾病相關(guān)。

3.2.4 血清學(xué)檢測(cè)診斷 (1)抗原檢測(cè)：免疫層析試驗(yàn)(immunochromatographic test,ICT)是用膠體金標(biāo)記技術(shù)和蛋白質(zhì)層析技術(shù)相結(jié)合的固相膜免疫分析技術(shù)，可以快速檢測(cè)SP細(xì)胞壁上的多糖抗原。其中Binax NOW法操作簡(jiǎn)單，可在15 min內(nèi)檢測(cè)尿中SP抗原，是成人SP早期診斷方法[33]。因兒童鼻咽部SP定植率高，出現(xiàn)假陽(yáng)性，故尿抗原檢測(cè)不適合兒童的SP病原診斷[34]。ICT檢測(cè)標(biāo)本不限于尿液，還有腦脊液、血液、胸腔積液[35,36]。韓國(guó)一項(xiàng)研究[36]發(fā)現(xiàn)，SP感染所致的膿胸，使用抗菌藥物后胸腔積液培養(yǎng)陰性，但I(xiàn)CT檢測(cè)SP抗原陽(yáng)性；與培養(yǎng)法比較，ICT的靈敏度為76.9%，特異度為93.9%。抗原檢測(cè)不受抗菌藥物影響，短板是無(wú)法做藥敏試驗(yàn)，不能鑒別是當(dāng)前感染還是既往感染SP。研究[37]顯示兒童SP感染時(shí)SP蛋白的血清學(xué)測(cè)定法比SP多糖的測(cè)定法更敏感，未來(lái)兒童肺炎病原學(xué)的研究可考慮應(yīng)用肺炎球菌蛋白的血清學(xué)檢測(cè)。(2)抗體檢測(cè)：酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)不僅可檢測(cè)標(biāo)本中SP抗原，也可檢測(cè)患兒體內(nèi)的抗體成分。SP的莢膜多糖為SP各血清型所共有，是SP主要的毒力因子，可檢測(cè)其抗體；但2歲以下兒童抗體低，不適宜采用該檢測(cè)方法。lytA幾乎存在于所有血清型的SP表面，參與細(xì)菌在細(xì)胞表面的定植。應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)感染性肺炎患者的血清抗lytA抗體，結(jié)果顯示肺炎患者血清標(biāo)本中抗lytA抗體滴度顯著高于健康對(duì)照組，其特異度為100%，靈敏度為27.8%，說(shuō)明該實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)對(duì)SP感染具有肯定的診斷價(jià)值[38,39]。ELISA還可檢測(cè)患者血清中SP分泌的細(xì)胞溶血素(ply抗體)和SP的外膜蛋白(psaA與pspA)抗體。還可從循環(huán)免疫復(fù)合物(circulating immune complexes，CIC)中檢測(cè)SP抗體[40]，聯(lián)合檢測(cè)SP游離抗體可提高陽(yáng)性率。

4 治療

抗菌藥物是SP肺炎治療的關(guān)鍵，臨床醫(yī)師關(guān)注重點(diǎn)是有效性、安全性及其耐藥性?；诓≡瓕W(xué)證據(jù)的抗感染一直都是臨床診療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但目前尚無(wú)廣泛應(yīng)用于臨床既準(zhǔn)確又快速、便捷的兒童SP檢測(cè)方法，臨床醫(yī)師首先是采用經(jīng)驗(yàn)性治療，再根據(jù)臨床療效及病原學(xué)藥敏結(jié)果開(kāi)啟目標(biāo)治療。

4.1經(jīng)驗(yàn)性治療 病原學(xué)未明確前根據(jù)病情嚴(yán)重程度、有無(wú)并發(fā)癥、是否存在基礎(chǔ)病及當(dāng)?shù)胤窝琢餍胁W(xué)資料進(jìn)行抗菌藥物選擇[41]。我國(guó)多數(shù)SP特別是非腦膜炎株對(duì)青霉素敏感，當(dāng)臨床懷疑SP肺炎，首選青霉素治療；肺部病變重、病情進(jìn)展快或已出現(xiàn)壞死性肺炎、肺膿腫等并發(fā)癥的患兒首選頭孢曲松或頭孢噻肟鈉，常需與萬(wàn)古霉素聯(lián)合應(yīng)用[42]。

4.2目標(biāo)治療 根據(jù)病原學(xué)藥敏反應(yīng)及臨床治療效果選擇抗菌藥物。原則是對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌(penicillin-susceptible Streptococcus pneumoniae,PSSP)首選青霉素；對(duì)青霉素中介的肺炎鏈球菌(penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae,PISP)需加大青霉素劑量，備選阿莫西林克拉維酸鉀或第一、二代頭孢菌素；對(duì)青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP)首選頭孢曲松、頭孢噻肟鈉，備選萬(wàn)古霉素或利奈唑胺。國(guó)外IDSA推薦PISP和PRSP可選用左氧氟沙星，基于氟喹諾酮類可導(dǎo)致幼年動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨破壞[43]，美國(guó)兒科協(xié)會(huì)指出氟喹諾酮類限于治療無(wú)其他安全、有效替代藥物的感染。我國(guó)18歲以下人群不建議使用，臨床上如果兒童推薦的抗菌藥物無(wú)效，在充分知情告知情況下可以使用，需密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4.3抗菌藥物療效評(píng)估及療程 抗菌藥物治療48～72 h，重癥肺炎治療4～6 h后評(píng)估療效，效果不佳時(shí)需分析原因，及時(shí)調(diào)整。一般感染抗菌藥物使用至體溫正常、全身癥狀明顯改善、呼吸系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)后3～5 d。SP肺炎常規(guī)抗菌藥物療程7～10 d；重癥肺炎可適當(dāng)加大抗菌藥物劑量及延長(zhǎng)用藥時(shí)間，有條件可監(jiān)測(cè)血藥濃度；出現(xiàn)肺內(nèi)并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)早期、規(guī)范使用有效抗菌藥物，療程4～6周。

4.4SP耐藥問(wèn)題 中國(guó)、亞洲乃至全世界SP耐藥問(wèn)題非常嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在對(duì)常用抗菌藥物耐藥及多重耐藥。WHO將青霉素不敏感SP列入亟需研發(fā)新藥的耐藥菌名單[44]。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類等常用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥：全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示[45]，2014～2019年94%～95.6% SP對(duì)紅霉素耐藥，88.4%～91.4% SP對(duì)克林霉素耐藥,對(duì)左氧氟沙星和莫西沙星出現(xiàn)0.5%～2.9%的耐藥率，未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥株；值得慶幸的是PRSP耐藥率由4.3%降至1.6%。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)主要地區(qū)30所醫(yī)院參與的研究[46]顯示，兒童SP對(duì)紅霉素、克林霉素和磺胺甲惡唑-甲氧芐啶耐藥率均較高，出現(xiàn)少數(shù)左氧氟沙星和莫西沙星的耐藥株，但萬(wàn)古霉素和利奈唑胺靈敏度仍是100%；非腦膜炎株中青霉素敏感株(PSSP)、青霉素中介株(PISP)、青霉素耐藥株(PRSP)分別占89.6%、7.4%和3.1%。上海資料是76.7%的分離株對(duì)磺胺甲惡唑-甲氧芐啶耐藥，4.9%對(duì)青霉素耐藥，未發(fā)現(xiàn)利奈唑胺、莫西沙星、萬(wàn)古霉素耐藥菌株[47]。深圳2013～2018年兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit,PICU)住院治療的兒童重癥肺炎[48]，SP對(duì)紅霉素、克林霉素、復(fù)方新諾明、四環(huán)素等藥物耐藥性較高且不斷增長(zhǎng)，但對(duì)青霉素的耐藥率是逐年下降。北京SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率高達(dá)96.4%[49]，但非腦膜炎菌株對(duì)青霉素的靈敏度為96.0%。多重耐藥現(xiàn)象日益明顯[50,51]，2012年亞太地區(qū)病原體耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，SP在亞洲地區(qū)總體多重耐藥率是59.3%，而在中國(guó)的多重耐藥率高達(dá)83.3%。

5 預(yù)防

SP疫苗既可降低SP肺炎發(fā)病率和病死率，亦可減少抗菌藥物耐藥，是預(yù)防SP肺炎最有效措施。WHO將肺炎鏈球菌性疾病(pneumococcal disease,PD)列為需“極高度優(yōu)先”使用疫苗預(yù)防的疾病[52]。早在1882年，Sternberg和Pasteur就提出接種疫苗可以預(yù)防SP感染。目前上市的有肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗(pneumococcal conjugate vaccine，PCV)和肺炎球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV)。臨床常用PCV7(覆蓋7種血清型：4、6B、9V、14、18C、19F和23F)、PCV13(覆蓋13種血清型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F)、PPV23(覆蓋23種血清型：1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、33F)。疫苗作用機(jī)制[53]：PCV是將SP莢膜多糖與載體蛋白偶聯(lián)，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生血清型特異性抗體，激發(fā)記憶B淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生持久的記憶反應(yīng)。PPV是非T淋巴細(xì)胞依賴性抗原，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性血清型抗體，但不能形成免疫記憶；且機(jī)體對(duì)PPV疫苗的免疫應(yīng)答強(qiáng)度與年齡相關(guān)，<2歲嬰幼兒不能對(duì)疫苗產(chǎn)生有效的保護(hù)性抗體應(yīng)答?，F(xiàn)有疫苗所包含的血清型覆蓋了大多數(shù)致病的血清型，PCV13對(duì)侵襲性和非侵襲性血清型的覆蓋率分別為76.2%～95.2%和59.0%～98.8%，PPV23則分別為84.0%～98.3%和67.9%～99.1%[50,53]。PCV13涵蓋北京兒童醫(yī)院2013～2019年SP的6種主要血清型，覆蓋率為85.2%，肺炎球菌疫苗覆蓋的菌株耐藥性比非PCV覆蓋的菌株耐藥性高。中國(guó)西部?jī)和疌AP研究[54]，PCV7和PCV13對(duì)SP血清型覆蓋率分別為73.03%和86.16%。因此，廣泛SP疫苗接種可有效預(yù)防絕大多數(shù)SP感染。疫苗對(duì)抗菌藥物耐藥性的影響：國(guó)際、國(guó)內(nèi)的兒童SP臨床分離株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素等常用抗菌藥物耐藥非常普遍，增加抗菌藥物選擇的難度和治療成本。中國(guó)西部?jī)和疌AP分離出SP菌株多重耐藥達(dá)93.8%[54]。耐藥菌株產(chǎn)生Taiwanl9F-14、Spain23F-I等國(guó)際耐藥克隆的廣泛傳播也是造成耐藥性升高的重要因素[55]，疫苗可通過(guò)阻斷耐藥菌株在人群的定植，減少耐藥克隆的傳播從而阻遏SP耐藥性的上升勢(shì)頭[56,57]。關(guān)注問(wèn)題[58,59]：SP疫苗應(yīng)用后大大減少疫苗血清型菌株感染，同時(shí)可致SP血清型產(chǎn)生漂移(drift)、重排(rearrangement)和新耐藥克隆流行，使非疫苗血清型菌株感染率增加。我國(guó)于2007年引進(jìn)了PCV7，于2016-11正式引進(jìn)PCV13，但未納入國(guó)家免疫計(jì)劃，人群接種率低。我國(guó)積極推薦接種PCV13。PCV13基礎(chǔ)免疫6月齡前完成，加強(qiáng)免疫在12～15個(gè)月前完成。兒童接種PCV基礎(chǔ)免疫2劑次或3劑次后再加強(qiáng)1劑次后均能產(chǎn)生較好的免疫原性。完成PCV13接種后，2歲以上SP感染高危人群再接種PPV23。

6 總結(jié)與展望

肺炎是我國(guó)5歲以下兒童死亡的“第二號(hào)殺手”，僅次于早產(chǎn)兒。SP是我國(guó)兒童肺炎最常見(jiàn)的細(xì)菌病原體，僅從臨床表現(xiàn)、感染指標(biāo)、影像學(xué)檢查無(wú)法與其他肺炎相鑒別，病原學(xué)檢測(cè)彰顯其重要地位。作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的傳統(tǒng)的病原體檢測(cè)方法不能滿足臨床工作中快速、準(zhǔn)確識(shí)別SP的需要。日益發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步提高了SP檢測(cè)的敏感性、特異性、時(shí)限性，特別在耐藥性預(yù)測(cè)等方面具有優(yōu)勢(shì)；不斷改進(jìn)及優(yōu)化的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)有著廣闊的應(yīng)用前景。SP對(duì)常用抗菌藥物日益增長(zhǎng)的耐藥性突出了疫苗在預(yù)防PD的重要性。