甲苯磺酸艾多沙班異構(gòu)體雜質(zhì)的合成

徐 進(jìn)，王子月

（江蘇華陽(yáng)制藥有限公司，江蘇 宿遷 223700）

2015 年1 月8 日，由日本第一三共公司開發(fā)的艾多沙班對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物（edoxaban tosylate monohy—drate，商品名：Savaysa）經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。甲苯磺酸艾多沙班（EDXB）是日本上市的首個(gè)口服給藥的抗凝藥物，在全球也是首次問(wèn)世。EDXB 為直接FXa抑制劑，而FXa 正是當(dāng)今開發(fā)新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。口服給藥為臨床用藥提供方便，臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了本品安全有效。EDXB 將在抗凝藥物領(lǐng)域占據(jù)更多的優(yōu)勢(shì)，從而獲得更多的商業(yè)機(jī)會(huì)。

甲苯磺酸艾多沙班，化學(xué)名為N1-（5-氯吡啶-2-基）-N2-（（1S,2R,4S）-4-（（二甲氨基）羰基）-2-（（（5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）甲?；┌被┉h(huán)己基）乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸一水合物，EDXB（1S，2R，4S）的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

EDXB 藥物的合成以及存放過(guò)程易產(chǎn)生雜質(zhì)，對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。EDXB 對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體是主要的合成工藝雜質(zhì)，EDXB對(duì)映異構(gòu)體即甲苯磺酸艾多沙班（1R,2S,4R）的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2(a)。EDXB 非對(duì)映（差向）異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式有兩種，即甲苯磺酸艾多沙班（1R,2R,4S）和甲苯磺酸艾多沙班（1S,2S,4R），結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2(b)和圖2(c)。

圖1 甲苯磺酸艾多沙班（1S，2R，4S）的結(jié)構(gòu)式

圖2 EDXB 的異構(gòu)體

Nagata 等[1]報(bào)道了以3-環(huán)己烯-1-甲酸為起始物料合成疊氮化合物的合成路線，見(jiàn)圖3。Toshiharu 等[2]、太田敏晴等[3]和Yoshikawa 等[4]均報(bào)道了疊氮化合物通過(guò)水解還原后與主要的結(jié)構(gòu)片段縮合生成EDXB 的工藝。

現(xiàn)有工藝得到的都是單一構(gòu)型的EDXB，本文通過(guò)不同構(gòu)型的苯基乙胺與3-環(huán)己烯-1-甲酸成鹽并水解，得到不同構(gòu)型的3-環(huán)己烯-1-甲酸，進(jìn)而得到不同構(gòu)型的環(huán)氧化合物。環(huán)氧化合物通過(guò)氨解、柱層析后可以得到4 個(gè)不同構(gòu)型的氨解產(chǎn)物，重氮化后可以得到4 個(gè)不同構(gòu)型的疊氮化合物，再經(jīng)過(guò)后續(xù)的反應(yīng)步驟得到EDXB 和三個(gè)異構(gòu)體雜質(zhì)，具體合成路線見(jiàn)圖4。

圖3 以3-環(huán)己烯-1-甲酸為起始物料合成疊氮化合物

圖4 EDXB 和三個(gè)異構(gòu)體雜質(zhì)的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體（1R,2R,4S）的制備

（1）將200 g 3-環(huán)己烯-1-甲酸加至1 L 丙酮中，回流溶解1 h，將192.1 g s-苯基乙胺用0.5 L丙酮溶解滴加到反應(yīng)液中，緩慢降溫，降至40 ℃反應(yīng)2 h，然后降溫至20 ℃～25 ℃，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥得到270 g 固體，加入8倍丙酮重結(jié)晶，然后降溫至20 ℃～25 ℃析晶，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥得到170 g 化合物A。

（2）將170 g 化合物A 加至3 L 二氯甲烷中，加入3 L 2 mol/L 的HCl 溶液攪拌2 h，分液，水層用2 L 二氯甲烷反萃，有機(jī)層用3 L 飽和氯化鈉溶液洗滌，用100 g 無(wú)水硫酸鈉干燥，在40 ℃～45℃下濃縮至干，得到108 g 化合物B。

（3）將108 g 化合物B 加至2 L 二氯甲烷中，加入178 g KI、90 g 碳酸氫鈉、2 L 純化水，降溫?cái)嚢?，溫度降? ℃～10 ℃，加入283 g 碘，升溫至20 ℃～25 ℃攪拌4 h，溫度降至5 ℃～10 ℃加入1 mol/L 硫代硫酸鈉溶液，加入2 L 二氯甲烷分液，水層用1 L 二氯甲烷反萃，合并有機(jī)層，分別用飽和碳酸氫鈉、純化水、飽和氯化鈉洗滌，用100 g 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到145 g 化合物C。

（4）將145 g 化合物C 加至2 L 乙醇中，加入350 mL 的4 mol/L 氫氧化鈉水溶液，在25 ℃～30℃下攪拌4 h，在35 ℃濃縮得到油狀物，加入1 L二氯甲烷萃取分液，用100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮濾液至干，得到80 g 化合物D。

（5）將80 g 化合物D 加至4 L 乙醇中，加入800 mL 氨水，在40 ℃～45 ℃下攪拌24 h，在40℃濃縮，加入250 mL 乙醇，攪拌，將100 mL Boc（二碳酸二叔丁酯）用乙醇溶解滴加到反應(yīng)液中，滴加完畢，在20 ℃～25 ℃下攪拌2 h，濾液濃縮至干，得到化合物F-1 和F-2 的混合物，然后過(guò)硅膠柱（PE 和EA 梯度洗脫）得到50 g 化合物F-1及15 g 化合物F-2。

（6）將15 g 化合物F-2 加至500 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺降溫?cái)嚢?，溫度降? ℃滴加18 g MsCl，滴加完畢，在20 ℃～25 ℃下攪拌2 h，溫度降至0 ℃，滴加250 mL 0.5 mol/L 鹽酸，滴加完畢，加入500 mL 二氯甲烷萃取分液，有機(jī)層用1 L 純化水、1 L 飽和氯化鈉洗滌，50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體化合物G-2，將G-2 加至1 L DMF 中，加入23 g 疊氮化鈉，在65 ℃～75 ℃下攪拌24 h，溫度降至25℃，加入2 L 二氯甲烷、5 L 純化水萃取分液，水層用2 L 二氯甲烷反萃，有機(jī)層用2 L 飽和氯化鈉洗滌，50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（PE：EA=20:1）沖洗，得到9 g 化合物H-2。

（7）將9 g 化合物H-2 加至500 mL 二氯甲烷、100 mL 純化水中，加入1.5 g 氫氧化鋰一水合物，在25 ℃～30 ℃下攪拌24 h，用1 mol/L 氯化銨溶液調(diào)反應(yīng)液pH 至6，加入1.5 L 乙酸乙酯分液，用1.5 L 飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯，50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后加入1 L 二氯甲烷、2.5 g 鹽酸二甲胺、3.6 g EDCI、2.7 g HOBT、N-甲基嗎啉，在35 ℃～45 ℃下攪拌24 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液分液，用50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（MEOH：DCM=1:50）沖洗，得到4.5 g 化合物I-2。

（8）將化合物I-2 加至500 mL 乙醇、1.5 g 甲酸銨、0.5 g 鈀碳中，攪拌4 h，抽濾，濾液濃縮至干得到油狀物，然后加入60 mL 乙腈溶解，在25 ℃～30 ℃下攪拌，加入1.1 g 草酸攪拌3 h，抽濾，濾餅于40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥得到3.9 g 化合物J-2。

（9）將3.9 g 化合物J-2、2-[（5-氯吡啶）氨基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺加入DMF 中，反應(yīng)10 h，干燥得到4.2 g 固體化合物K-2。

（10）將4.2 g 化合物K-2 加入四氫呋喃中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物，反應(yīng)得到4.5 g 化合物L(fēng)-2。

（11）將4.5 g 化合物L(fēng)-2 與乙腈、三乙胺、縮合試劑、5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸鹽酸鹽反應(yīng)，再與甲苯磺酸一水合物反應(yīng)，得到2.8 g 目標(biāo)化合物，即甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體（1R,2R,4S）。

1.2 甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體（1R,2S,4R）的制備

（1）將200 g 3-環(huán)己烯-1-甲酸加至1 L 丙酮中，回流溶解1 h，將192.1 g R-苯基乙胺用0.5 L丙酮溶解，滴加到反應(yīng)液中，緩慢降溫，降至40 ℃反應(yīng)2 h，然后降溫至20 ℃～25 ℃，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥，得到282 g 固體，加入8倍丙酮重結(jié)晶，然后降溫至20 ℃～25 ℃析晶，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥得到173 g 化合物A-1。

（2）將173 g 化合物A-1 加至3 L 二氯甲烷中，加入3 L 的2 mol/L 的HCl 溶液攪拌2 h，分液，水層用2 L 二氯甲烷反萃，有機(jī)層用3 L 飽和氯化鈉溶液洗滌，用100 g 無(wú)水硫酸鈉干燥，在40 ℃～45 ℃下濃縮至干，得到112 g 化合物B-1。

（3）將112 g 化合物B-1 加至2 L 二氯甲烷中，加入180 g KI、90 g 碳酸氫鈉、2 L 純化水，降溫?cái)嚢?，溫度降? ℃～10 ℃，加入285 g 碘，升溫至20 ℃～25 ℃，攪拌4 h，溫度降至5 ℃～10 ℃加入1 mol/L 硫代硫酸鈉溶液，加入2 L 二氯甲烷分液，水層用1 L 二氯甲烷反萃，合并有機(jī)層，分別用飽和碳酸氫鈉、純化水、飽和氯化鈉洗滌，用110 g 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到化合物C-1。

（4）將150 g 化合物C-1 加至2.1 L 乙醇中，加入360 mL 4 mol/L 氫氧化鈉水溶液，在25 ℃～30 ℃下攪拌4 h，在35 ℃濃縮得到油狀物，加入1 L 純化水及1 L 二氯甲烷萃取分液，用100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到82 g 化合物D-1。

（5）將82 g 化合物D-1 加至4 L 乙醇中，加入800 mL 氨水，在40 ℃～45 ℃下攪拌24 h，在40 ℃濃縮，加入250 mL 乙醇，攪拌，將100 mL Boc 用乙醇溶解，滴加到反應(yīng)液中，滴加完畢在20 ℃～25 ℃下攪拌2 h，濾液濃縮至干，得到化合物F-3 和F-4 的混合物，然后過(guò)硅膠柱（PE 和EA 梯度洗脫）得到14 g 化合物F-3 及46 g 化合物F-4。

（6）將46 g 化合物F-4 加至450 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺降溫?cái)嚢?，溫度降? ℃，滴加54 g MsCl，滴加完畢在20 ℃～25 ℃下攪拌2 h，溫度降至0 ℃，滴加800 mL 0.5 mol/L 鹽酸，滴加完畢加入450 mL 二氯甲烷萃取分液，有機(jī)層用0.9 L 純化水、0.9 L 飽和氯化鈉洗滌，100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體化合物G-4，將G-4 加至0.9 L DMF 中，加入疊氮化鈉在65 ℃～75 ℃下攪拌24 h，溫度降至25 ℃，加入1.8 L 二氯甲烷、4.5 L 純化水萃取分液，水層用1.8 L 二氯甲烷反萃，有機(jī)層用1.8 L 飽和氯化鈉洗滌，100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（PE：EA=20:1）沖洗，得到28 g 化合物H-4。

（7）將28 g 化合物H-4 加至460 mL THF、95 mL 純化水中，加入4 g 氫氧化鋰一水合物，在25℃～30 ℃下攪拌24 h，用1 mol/L 氯化銨溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH 至6，加入3 L 乙酸乙酯分液，用2 L飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯，100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后加入0.9 L 二氯甲烷、8 g 鹽酸二甲胺、12 g EDCI、9 g HOBT、N-甲基嗎啉，在35 ℃～45 ℃下攪拌24 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液分液，100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（MEOH：DCM=1:50）沖洗，得到13 g 化合物I-4。

（8）將13 g 化合物I-4 加至450 mL 乙醇、5 g甲酸銨、2 g 鈀碳中，攪拌4 h，抽濾，濾液濃縮至干，得到油狀物，然后加入60 mL 乙腈溶解，在25℃～30 ℃下攪拌，加入3.5 g 草酸攪拌3 h，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥，得到11.5 g 固體化合物J-4。

（9）將11.5 g 化合物J-4、2-[（5-氯吡啶）氨基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺加入DMF中，反應(yīng)10 h，干燥得到13.1 g 固體化合物K-4。

（10）將13.1 g 化合物K-4 加入四氫呋喃中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物，反應(yīng)得到14.5 g 固體化合物L(fēng)-4。

A4（尾聲，見(jiàn)例9）在寫法上仍沿用了第一主題的旋律，但是情緒上有較大變化。鋼琴Ⅰ需要控制好尾聲在力度、速度、音色上的變化，與鋼琴Ⅱ形成呼應(yīng)，并隨著鋼琴Ⅱ在節(jié)奏時(shí)值上的放慢，力度逐漸減弱直至聲音的消失。第126至127小節(jié)的演奏要從容富有幻想。

（11）將14.5 g 固體化合物L(fēng)-4 與乙腈、三乙胺、縮合試劑、5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸鹽酸鹽反應(yīng)，再與甲苯磺酸一水合物反應(yīng)得到7.5 g 目標(biāo)化合物，即甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體（1R,2S,4R）。

1.3 甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體（1S,2S,4R）的制備

步驟（1）～（5）與甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體（1R,2S,4R）制備方法相同。

（6）將14 g 化合物F-3 加至500 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺降溫?cái)嚢?，溫度降? ℃滴加56 g MsCl，滴加完畢，在20 ℃～25 ℃下攪拌2 h，溫度降至0 ℃，滴加800 mL 0.5 mol/L 鹽酸，滴加完畢，加入500 mL 二氯甲烷萃取分液，有機(jī)層用1 L 純化水、1 L 飽和氯化鈉洗滌，50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體化合物G-3，將G-3 加至1 L DMF 中，加入23 g 疊氮化鈉，在65 ℃～75 ℃下攪拌24 h，溫度降至25℃，加入2 L 二氯甲烷、5 L 純化水萃取分液，水層用2 L 二氯甲烷反萃，有機(jī)層用2 L 飽和氯化鈉洗滌，100 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（PE：EA=20:1）沖洗，得到8.7 g 化合物H-3。

（7）將8.7 g 化合物H-3 加至480 mL THF、100 mL 純化水中，加入氫氧化鋰一水合物，在25℃～30 ℃下攪拌24 h，用1 mol/L 氯化銨溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH 至6，加入3 L 乙酸乙酯分液，用2 L飽和氯化鈉洗滌乙酸乙酯，50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后加入1 L 二氯甲烷、2.5 g 鹽酸二甲胺、3.6 g EDCI、2.7 g HOBT、N-甲基嗎啉，在35 ℃～45 ℃下攪拌24 h，加入飽和碳酸氫鈉溶液分液，用50 g 無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得到淡黃色固體，然后過(guò)硅膠柱，用（MEOH：DCM=1:50）沖洗，得到4.1 g 化合物I-3。

（8）將4.1 g 化合物I-3 加至500 mL 乙醇、1.5 g 甲酸銨、1.5 g 鈀碳中，攪拌4 h，抽濾，濾液濃縮至干，得到油狀物，然后加入60 mL 乙腈溶解，在25 ℃～30 ℃下攪拌，加入1.1 g 草酸攪拌3 h，抽濾，濾餅在40 ℃～45 ℃下鼓風(fēng)干燥，得到3.6 g 固體化合物J-3。

（9）將3.6 g 固體化合物J-3、2-[（5-氯吡啶）氨基]-2-氧代乙酸乙酯鹽酸鹽、三乙胺加入DMF中，反應(yīng)10 h，干燥得到3.8 g 化合物K-3。

（10）將3.8 g 化合物K-3 加入四氫呋喃中，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物，反應(yīng)得到4.1 g 固體化合物L(fēng)-3。

2 結(jié)果與雜質(zhì)控制

2.1 甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體雜質(zhì)液相檢測(cè)及結(jié)構(gòu)確證

2.1.1 液相分離及純度檢測(cè)

采用高效液相色譜法（中國(guó)藥典2020 年版四部通則0512）測(cè)定EDXB 差向異構(gòu)體雜質(zhì)，色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（YMCPack ODS-AM，150 mm×4.6 mm，3 μm 或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以2.5 g/L 辛烷磺酸鈉水溶液（用磷酸調(diào)pH 至2.2）為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B 進(jìn)行液相測(cè)定；進(jìn)樣體積為10 μL。EDXB 差向異構(gòu)體雜質(zhì)與EDXB 分離圖譜見(jiàn)圖5。

圖5 EDXB 差向異構(gòu)體雜質(zhì)與EDXB 液相分離圖

EDXB 差向異構(gòu)體（1R,2R,4S）和差向異構(gòu)體（1S,2S,4R）在色譜條件下同一位置出峰（保留時(shí)間為25.16 min），即雜質(zhì)G，EDXB 保留時(shí)間為21.62 min。兩個(gè)差向異構(gòu)體雜質(zhì)合并控制，限度為0.15%，EDXB 差向異構(gòu)體（1R,2R,4S）和差向異構(gòu)體（1S,2S,4R）液相色譜純度分別為98.1%和98.2%。

2.1.2 甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證

甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體（1R,2R,4S）核磁共振檢測(cè)數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ)：1.458～1.549 (1H,d),1.668～1.791 (3H,m),2.034～2.130 (2H,m),2.270 (3H,s),2.789 (3H,s),3.002(7H,m),3.372(2H,s),3.656(2H,s),3.986～4.056 (1H,m),4.445～4.617 (3H,d),7.089～7.109(2H,d),7.451～7.471(2H,d),7.987～8.044(2H,m),8.444～8.452 (1H,m),8.745～8.763 (1H,d),9.197～9.215(1H,d),10.272(2H,s)。13C NMR(400 MHz,DMSO～d6,δ)：21.17,24.09,25.30,27.15,31.81,33.41,35.50,37.00,42.29,48.45,50.02,50.82,51.01,115.48,125.87,126.22,127.20,128.71,138.79,138.83,144.96,147.30,148.26,148.86,158.66,159.22,160.08,163.69,174.55。

甲苯磺酸艾多沙班差向異構(gòu)體（1S,2S,4R）核磁共振檢測(cè)數(shù)據(jù)：1H NMR (400 MHz,DMSO～d6,δ)：1.458～1.549 (1H,d),1.670～1.793 (3H,m),2.038～2.135 (2H,m),2.266 (3H,s),2.789 (3H,s),3.004(7H,m),3.380(2H,s),3.659(2H,s),3.9868～4.059(1H,m),4.449～4.625(3H,d),7.087～7.107(2H,d),7.451～7.471 (2H,d),7.984～8.045 (2H,m),8.440～8.446 (1H,m),8.746～8.765 (1H,d),9.205～9.223(1H,d),10.267(2H,s)。13C NMR(400 MHz,DMSO～d6,δ)：21.19,24.11,25.35,27.17,31.83,33.41,35.47,36.99,42.27,48.53,50.02,50.82,50.97,115.45,125.88,126.22,127.23,128.66,138.64,138.79,145.23,147.32,148.29,148.91,158.70,159.20,160.07,163.73,174.41。

2.2 甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)液相檢測(cè)及結(jié)構(gòu)確證

2.2.1 液相分離及純度檢測(cè)

采用高效液相色譜法（中國(guó)藥典2020 年版四部通則0512）測(cè)定EDXB 對(duì)映異構(gòu)體。色譜條件：以IA 為色譜柱（CHIRALPAK IA 4.6 mm×250 mm，5 μm 或效能相當(dāng)?shù)纳V柱）；以無(wú)水乙醇-乙腈（50:50）為流動(dòng)相，進(jìn)樣體積為10 μL。EDXB 對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)與EDXB 分離圖譜見(jiàn)圖6。

色譜圖中對(duì)映異構(gòu)體峰（保留時(shí)間為16.99 min）即雜質(zhì)H，EDXB 保留時(shí)間為23.52 min，按自身對(duì)照法計(jì)算含量，對(duì)映異構(gòu)體不得超過(guò)0.15%。EDXB 對(duì)映異構(gòu)體液相色譜純度為97.3%。

圖6 EDXB 對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)與EDXB 液相分離圖譜

2.2.2 甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證

甲苯磺酸艾多沙班對(duì)映異構(gòu)體（1R,2S,4R）核磁共振檢測(cè)數(shù)據(jù)：1H NMR(400 MHz，DMSO～d6，δ):1.458～1.549 (1H，d)，1.668～1.791 (3H，m)，2.034～2.130(2H，m)，2.270(3H，s)，2.789(3H，s)，3.002(7H，m)，3.372(2H，s)，3.654(2H，s)，3.986～4.056(1H，m)，4.445～4.626 (3H，d)，7.089～7.109 (2H,d)，7.451～7.471(2H，d)，7.987～8.044(2H，m)，8.444～8.452(1H,m)，8.744～8.763(1H，d)，9.196～9.215(1H，d)，10.272(2H，s)。13C NMR (400 MHz，DMSO～d6，δ)：21.18,24.10，25.33，27.15，31.81，33.41，35.48，36.99，42.27，48.50，50.02，50.82，50.98，115.47，125.88，126.22，127.21，128.67，138.69，138.79，145.17，147.32，148.28，148.90，158.69，159.21，160.07，163.72，174.36。

3 結(jié)論

本文制備了高純度的EDXB 對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體作為對(duì)照品，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR和13C NMR 確證，且通過(guò)合適的液相色譜條件的篩選，EDXB 對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和EDXB 本身得到了很好的分離，從而控制EDXB 的藥品質(zhì)量。本方法制備的EDXB 差向異構(gòu)體雜質(zhì)(1R,2R,4S) 的純度可以達(dá)到98.1%，EDXB 差向異構(gòu)體雜質(zhì)(1S,2S,4R)的純度可達(dá)到98.2%，EDXB 對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)(1R,2S,4R)的純度可以達(dá)到97.3%，為甲苯磺酸艾多沙班原料藥及相關(guān)制劑的工藝研究和質(zhì)量控制提供了有效的保障。