對(duì)用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病臨床療效的Meta分析

鄭 新，周建波，蔣 慧，左 潤(rùn)

（成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610130）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病，是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管的管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病。糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平升高為特征的代謝性疾病。糖尿病患者機(jī)體的高血糖狀態(tài)，可導(dǎo)致其出現(xiàn)糖脂代謝紊亂，進(jìn)而可誘發(fā)冠心病[1-3]。冠心病是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，而罹患冠心病也會(huì)增加患者糖尿病的發(fā)病率，因此部分患者往往同時(shí)存在這兩種疾病[4-7]。他汀類藥物是目前臨床上治療高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的首選藥物。阿托伐他汀是臨床上常用的他汀類藥物之一[8-10]。本次研究主要是探討采用Meta 分析法對(duì)用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 材料

本次研究的對(duì)象為CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)中從建庫(kù)至2020 年4月1 日期間公開(kāi)發(fā)表的所有使用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的論文。

1.2 方法

1.2.1 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索

1.2.1.1 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索的策略 將“阿托伐他汀”、“冠心病”、“糖尿病”作為中文檢索詞， 將“Atorvastatin”、“Coronary Heart Disease”、“Diabetes”作為英文檢索詞，將上述中英文檢索詞作為關(guān)鍵詞對(duì)所有的論文進(jìn)行檢索，檢索的限制條件為隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.1.2 論文的納入標(biāo)準(zhǔn) 1）論文的研究類型為用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11]（僅限中英文論文）。2）論文的研究對(duì)象為病情被診斷為冠心病合并糖尿病的中國(guó)人群，不限性別和年齡。3）論文的治療方案為對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者接受阿托伐他?。Ｒ?guī)治療。4）論文的研究結(jié)局為兩組患者的臨床療效[12]。臨床療效包括治療的總有效率和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)。⑴療效判定標(biāo)準(zhǔn)是：①顯效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率與治療前相比降低的幅度＞80%，其心功能改善的程度＞2 級(jí)。②有效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率與治療前相比降低的幅度為50% ～80%，其心功能改善的程度≥1 級(jí)。③無(wú)效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率和心功能改善的程度均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或病情在進(jìn)展?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。⑵實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)是：①患者的血脂指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）的含量。②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。③血尿酸的含量[13]。

1.2.1.3 論文的排除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象患有風(fēng)濕性心臟病等冠心病以外心臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及存在嚴(yán)重的肝腎功能不全的論文。2）未提供有效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的論文。3）研究中每組患者的數(shù)量少于20 例的論文[14]。4）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床實(shí)驗(yàn)研究類的論文。5）重復(fù)發(fā)表的論文。

1.2.2 進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者按照本次研究的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)Endnote 軟件采用獨(dú)立交叉法對(duì)所有的論文進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，提取的基本信息為第一作者的姓名、發(fā)表的年份、患者的平均年齡、樣本量、治療方案、療程和臨床效果。當(dāng)兩人意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由第三位研究者協(xié)助決定。進(jìn)行論文納入與排除的流程見(jiàn)圖1。隨機(jī)序列是否恰當(dāng)。⑵隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)。⑶是否采用了盲法。⑷是否描述了失訪或退出的病例。2）評(píng)分方法是：⑴、⑵、⑶項(xiàng)的內(nèi)容恰當(dāng)計(jì)為2 分、不清楚計(jì)為1 分、不恰當(dāng)計(jì)為0 分。⑷項(xiàng)的內(nèi)容描述計(jì)為1 分、未描述計(jì)為0 分。將評(píng)分為1 ～3 分的論文視為低質(zhì)量論文，將評(píng)分為4 ～7分的論文視為高質(zhì)量論文。

圖1 進(jìn)行論文納入與排除的流程

1.2.4 進(jìn)行文獻(xiàn)meta 分析 將從本次研究納入論文中提取的基本信息錄入到由Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR，95%CI) 作為臨床療效的指標(biāo)，將連續(xù)變量采用方差(MD,95%CI) 作為效應(yīng)指標(biāo)。進(jìn)行合并meta 分析前，先采用I2檢驗(yàn)對(duì)提取的基本信息進(jìn)行異質(zhì)性分析。對(duì)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P ＞0.1 或I2＜50%) 的論文采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。對(duì)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ≤0.1或I2≥50%）的論文，需先分析其異質(zhì)性的來(lái)源，再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索的結(jié)果

經(jīng)檢索，最終有13 篇有效論文被納入本次研究，共有1314 例患者，其基本信息見(jiàn)表1。

表1 這13 篇論文的基本信息

2.2 進(jìn)行論文質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果

在納入本次研究的13 篇論文中，有3 篇論文提及隨機(jī)數(shù)表法，有2 篇論文提及抽簽法，有3 篇論文采用治療方案，有1 篇論文的納入文獻(xiàn)特征未報(bào)告，有4 篇論文提及隨機(jī)字樣；所有論文均未提及是否采用隱藏分配法、盲法、失訪或退出病例。

2.3 對(duì)這13 篇論文中冠心病合并糖尿病患者的臨床療效進(jìn)行meta 分析的結(jié)果

2.3.1 對(duì)提及治療總有效率的7 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及治療總有效率的論文有7 篇，共涉及694 例患者。對(duì)這7 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P=1.00，I2=0%。這說(shuō)明，這7 篇論文存在同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型對(duì)這7 篇論文中兩組患者的治療效果進(jìn)行meta分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者治療的總有效率高于對(duì)照組患者，RR=1.23，95%CI（1.17,1.32）,P ＜0.00001。見(jiàn)圖2。

圖2 這7 篇論文中兩組患者治療總有效率比較的森林圖

2.3.2 對(duì)提及TC 含量的12 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及TC 含量的論文有12 篇，共涉及1206 例患者。對(duì)這12 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P ＜0.00001，I2=90%。這說(shuō)明，這12 篇論文存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這12 篇論文中兩組患者TC 的含量進(jìn)行meta 分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者TC 的含量較對(duì)照組患者 低，MD=-0.70，95%CI（-0.09,-0.49），P ＜0.00001。見(jiàn)圖3。

2.3.3 對(duì)提及TG 含量的13 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及TG 含量的論文有13 篇，共涉及1306 例患者。對(duì)這13 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P ＜0.00001，I2=97%。這說(shuō)明，這13 篇論文存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這13 篇論文中兩組患者TG 的含量進(jìn)行meta 分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者TG 的含量較對(duì)照組患者 低，MD=-0.3，95%CI（-0.45，-0.14），P=0.0002。見(jiàn)圖4。

2.3.4 對(duì)提及HDL-C 含量的12 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及HDL-C 含量的論文有12 篇，共涉及1206 例患者。對(duì)這12 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P ＜0.00001，I2=73%。這說(shuō)明，這12 篇論文存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這12 篇論文中兩組患者HDL-C 的含量進(jìn)行meta 分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者HDL-C 的含量較對(duì)照組患者高，MD=0.21，95%CI(0.14，0.27)，P ＜0.00001。見(jiàn)圖5。

圖3 這12 篇論文中兩組患者TC 含量比較的森林圖

圖4 這13 篇論文中兩組患者TG 含量比較的森林圖

圖5 這12 篇論文中兩組患者HDL-C 含量比較的森林圖

圖6 這11篇論文中兩組患者LDL-C 含量比較的森林圖

2.3.5 對(duì)提及LDL-C 含量的11 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及LDL-C 含量的論文有11 篇，共涉及1110 例患者。對(duì)這11 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P ＜0.00001，I2=95%。這說(shuō)明，這11 篇論文存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這11 篇論文中兩組患者LDL-C的含量進(jìn)行meta 分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者LDL-C 的含量較對(duì)照組患者低，MD=-0.61，95%CI（-0.92，-0.30），P=0.0001。見(jiàn)圖 6。

2.3.6 對(duì)提及LVEF 的4 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及LVEF 的論文有4 篇，共涉及360 例患者。對(duì)這4 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P=0.43，I2=0%。這說(shuō)明，這4 篇論文存在同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型對(duì)這4 篇論文中兩組患者的LVEF 進(jìn)行meta 分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者LVEF 的改善效果較對(duì)照組患者高，MD=6.31，95%CI（4.56，8.07）,P ＜0.00001。見(jiàn)圖7。

2.3.7 對(duì)提及尿酸含量的6 篇論文進(jìn)行meta 分析的結(jié)果 本次研究中提及尿酸含量的論文有6 篇，共涉及574 例患者。對(duì)這6 篇論文進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為，P=0.04,I2=95%。這說(shuō)明，這6 篇論文存在異質(zhì)性。采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)這6 篇論文中兩組患者尿酸的含量進(jìn)行meta分析的結(jié)果為，試驗(yàn)組患者尿酸的含量較對(duì)照組患者低，MD=-68.30，95%CI（-89.72，-47.38），P ＜0.00001。見(jiàn)圖8。

2.4 對(duì)這13 篇論文的發(fā)表偏倚性和敏感性進(jìn)行meta 分析的結(jié)果

2.4.1 對(duì)這13 篇論文的發(fā)表偏倚性進(jìn)行分析的結(jié)果 按照研究對(duì)象小于10 例的漏斗圖無(wú)意義的要求，本次研究選擇對(duì)這13 篇論文中提及TG 含量和TC 含量比較的論文進(jìn)行發(fā)表偏倚性分析，結(jié)果顯示，TG 含量和TC 含量比較的漏斗圖顯示不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖 9 和圖 10。

圖7 這4 篇論文中兩組患者LVEF 比較的森林圖

圖8 這6 篇論文中兩組患者的尿酸含量比較的森林圖

圖9 TC 含量比較的漏斗圖

圖10 TG 含量比較的漏斗圖

表2 對(duì)這13篇論文進(jìn)行發(fā)表敏感性分析的結(jié)果

2.4.2 對(duì)這13 篇論文進(jìn)行發(fā)表敏感性分析的結(jié)果 在這13篇論文中，提及兩組患者TC 含量、TG 含量、HDL-C 含量、LDL-C 含量和尿酸含量的論文均存在異質(zhì)性，故通過(guò)改變統(tǒng)計(jì)方式和效應(yīng)模型的方式對(duì)其發(fā)表敏感性進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，上述論文中兩組患者TC、TG、HDLC、LDL-C 和尿酸的含量相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

3 討論

HDL-C 的水平較低和LDL-C 的水平較高均能顯著增加患者發(fā)生冠心病和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[15-17]。他汀類藥物是臨床上應(yīng)用最為廣泛的調(diào)節(jié)血脂類藥物，其中阿托伐他汀最為常用[18,19]。阿托伐他汀是一種HMG-CoA 還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能夠抑制肝臟內(nèi)HMG-COA 的活性及TC 的合成，可通過(guò)增加肝臟細(xì)胞表面LDL 受體的數(shù)量來(lái)增強(qiáng)LDL的攝取及分解代謝，不僅可降低患者血漿TC 和脂蛋白的含量，還可調(diào)節(jié)其TG 和HDL 的含量[20]。本次研究的結(jié)果證實(shí)，用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的療效顯著。本研究的局限性是：1）納入研究論文的樣本量較少，且存在的陰性結(jié)果未發(fā)表，故存在發(fā)表偏倚。2）納入研究論文的質(zhì)量不高, 僅有3 篇論文提及隨機(jī)抽樣方法，且所有論文均未提及盲法、分配隱藏、失訪或退出病例，故存在選擇偏倚。3）內(nèi)容研究論文中合并結(jié)果的異質(zhì)性較大，可能是由研究方法、研究對(duì)象及基礎(chǔ)治療方案、診斷方式等差異造成的混合偏倚。因此，在今后的研究中需采用大樣本、多中心、高質(zhì)量的關(guān)于用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的RCT對(duì)本次研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，以提高M(jìn)eta 分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。