黃霉素的性能及在飼料中添加黃霉素的潛在危害

周迎春，華向美，劉少博

（1.河南進(jìn)口肉類指定口岸漯河查驗區(qū)服務(wù)中心，河南 漯河462300；2.中華人民共和國漯河海關(guān)，河南 漯河462300；3.大咖國際食品有限公司，河南 焦作454850）

黃霉素（Flavomycin）又稱默諾霉素（Moenomy?cin、Moenomycine）、斑 伯 霉 素（Bambermycin、Bambermycine）、黃磷脂素（Flavophospholipol）或黃磷脂醇素[1]、富樂霉素（Furomycin）、富拉磷[2]、黃磷脂素（Flavopholopo1）[3]。2013年農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定與修訂（農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全）項目申報目錄（飼料部分）明確列出“制定《飼料中黃霉素的測定》標(biāo)準(zhǔn)”。2016年8月國家衛(wèi)生計生委等十四部委聯(lián)合發(fā)布《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，黃霉素作為一種抗菌藥物，也將不可例外地受到風(fēng)險評估[4]。目前檢驗檢疫部門已將黃霉素列為飼料和動物源性食品殘留監(jiān)控計劃[5]。

針對目前研究多集中于對黃霉素中黃霉素A的鑒定、檢測，且方法檢出限偏高，急需建立與國際接軌的先進(jìn)的飼料中黃霉素檢測技術(shù)這一情況，本文詳細(xì)總結(jié)了黃霉素的主要成分、理化性質(zhì)和功能特性，分析了黃霉素殘留的潛在危害，提高公眾對黃霉素的認(rèn)知，方便后期深入研究飼料中黃霉素殘留量的測定，以期為國家制定飼料中黃霉素相關(guān)監(jiān)控計劃提供依據(jù)。

1 黃霉素的理化性質(zhì)及主要成分

1.1 黃霉素的理化性質(zhì)

黃霉素是由灰綠鏈霉菌（斑伯鏈霉菌，Strepto?myces bambergiensis）厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的一種多組分磷酸糖脂類抗生素[6]，CAS號（Chemical Abstracts Ser?vice Registry Number）為11015-37-5，分 子 式 為C69H107N4O35P，相對分子質(zhì)量為1 583.582[7]，純品為白色無味無定形非結(jié)晶性粉末，飼料添加劑為褐色或暗褐色無定形粉末，有特殊的真菌氣味[8]。

黃霉素呈弱酸性，屬于強極性化合物，易溶于水、甲醇、二甲基甲酰胺等小分子物質(zhì)，在乙醇、丙醇中幾乎不溶[9]，微溶于乙醚、乙酸乙酯，不溶于苯類、三氯甲烷等其他有機溶劑[10]；無明確熔點，200℃開始分解[11]；在中性水和甲醇溶液中穩(wěn)定，但在強酸和強堿條件下易失效[12]；紫外吸收峰（中性水溶液）為258 nm[13]。

1.2 黃霉素主要成分及其分子結(jié)構(gòu)

目前，實際應(yīng)用中的黃霉素預(yù)混劑是由斑伯鏈霉菌發(fā)酵后直接制成的，而不是先生產(chǎn)原料再配制成黃霉素預(yù)混劑，生產(chǎn)企業(yè)一般先生產(chǎn)含黃霉素20～250μg·mg-1（相當(dāng)于含量2%～25%）的粗品，然后再添加輔料配成含量為4%、8%、12%的獸用預(yù)混劑使用。由于粗品中含有微生物長期培養(yǎng)發(fā)酵產(chǎn)生的大量代謝副產(chǎn)物，雜質(zhì)成分復(fù)雜，穩(wěn)定性差，生產(chǎn)人員在生產(chǎn)過程中接觸黃霉素粗品易產(chǎn)生咳嗽、高燒、腹瀉等不良過敏反應(yīng)，但機理不明?，F(xiàn)有研究表明黃霉素有5種活性成分，分別是黃霉素A[14]、黃霉素A12[15]、黃霉素C1[16]、黃霉素C3[17]、黃霉素C4，皆具有類似的化學(xué)特性和抗菌活性，黃霉素的5種組分分子結(jié)構(gòu)式見圖1[18]，其分子式、CAS號及分子量見表1。黃霉素中最主要的活性組分為黃霉素A[19]，占活性組分總和的50%以上，一般在60%～80%[20]。我國規(guī)定黃霉素A的相對量應(yīng)大于50%[21]。

圖1 黃霉素5種組分（A、A12、C1、C3、C4）的分子結(jié)構(gòu)式

表1 黃霉素5種組分（A、A12、C1、C3、C4）的基本信息

相關(guān)文獻(xiàn)表明：黃霉素5種主要成分的分子結(jié)構(gòu)相似[22]，且還可能存在如磷脂霉素（Pholipomy?cin）、諾霉素A（Nosokomycin A）、諾霉素B（Noso?komycin B）、諾霉素C（Nosokomycin C）、諾霉素D（Nosokomycin D）等具有相似結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)[23]。

2 黃霉素的功能特性

黃霉素最先是由德國赫斯特（Hoechst）公司在1965年注冊的第一個專門用于動物的抗生素類促生長劑，自20世紀(jì)70年代起，黃霉素產(chǎn)品在畜禽上進(jìn)行了試用性研究[1]。作為國外上市最早的一種抗生素飼料添加劑，黃霉素曾是國外唯一允許在養(yǎng)殖業(yè)生產(chǎn)中使用的含磷糖脂類抗生素。它用量少卻對牛、豬、雞等動物促生長效果突出[24]，提高飼料利用效率[1]；可用于預(yù)防球蟲病[25]；黃霉素主要抑制革蘭氏陽性菌[26]，如金黃色葡萄球菌、鏈球菌[27]和雙球菌等，部分革蘭氏陰性菌如巴氏桿菌、布魯氏桿菌等也對黃霉素敏感[28]；與其他藥物添加劑如維生素、氨基酸、微量元素等無配伍禁忌[29]。這些顯著優(yōu)勢使黃霉素廣泛用于畜禽養(yǎng)殖、水產(chǎn)養(yǎng)殖。

3 黃霉素的使用情況及潛在風(fēng)險

1991年，赫斯特公司在我國注冊進(jìn)口黃霉素預(yù)混劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被收載于中華人民共和國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部（原農(nóng)業(yè)部）《進(jìn)口獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》[30]。1993年，我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部（原農(nóng)業(yè)部）以“93外獸藥準(zhǔn)字05號”文批準(zhǔn)進(jìn)口荷蘭英特威（Intervet）公司的黃霉素40和黃霉素80（商品分別含黃霉素40 g·kg-1和80 g·kg-1）[1]，其在中國的商品名為“富樂旺”。我國1997年發(fā)布的《允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規(guī)定》中黃霉素被定為無停藥期且產(chǎn)奶期可使用的兩種抗菌藥之一[9]。2002年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部（原農(nóng)業(yè)部）正式批準(zhǔn)黃霉素預(yù)混劑為新獸藥，并在同年引進(jìn)外國先進(jìn)的黃霉素生產(chǎn)工藝技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)[31]?，F(xiàn)階段，黃霉素以及所有與其有關(guān)的產(chǎn)品僅用于動物飼料[32]，且已被廣泛使用在我國畜禽水產(chǎn)養(yǎng)殖中來提高動物的生長繁殖性能，目前我國是世界上黃霉素產(chǎn)量和出口量最大的國家。國內(nèi)已有數(shù)家大型抗生素發(fā)酵企業(yè)生產(chǎn)黃霉素產(chǎn)，并且浙江海正藥業(yè)股份有限公司等幾家大型制藥企業(yè)，已經(jīng)成功研制開發(fā)出了4%黃霉素和8%黃霉素的預(yù)混劑[9]。

在美國，黃霉素被批準(zhǔn)用于牛、豬和家禽，但使用水平應(yīng)在0.5～20 mg·kg-1，可以單獨使用，也可以與莫能菌素、拉沙里菌素或鹽霉素等離子載體抗生素聯(lián)合使用，以提高增重率和飼料效率[33]。

由于黃霉素通過抑制轉(zhuǎn)糖酶活性，干擾細(xì)胞壁構(gòu)成物質(zhì)肽聚糖的生物合成，導(dǎo)致細(xì)胞裂解、死亡，達(dá)到很強的殺菌效果[2]，歐盟曾授權(quán)在藥理學(xué)劑量為1～25 mg·kg-1范圍內(nèi)允許將黃霉素添加使用于飼料中，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)黃霉素還具有顯著的促生長作用時，本著預(yù)防原則，2005年歐盟農(nóng)業(yè)部長會議決定[34]，自2006年1月1日起，禁止在飼料中添加黃霉素[35]，自2009年9月30日起黃霉素僅允許用于兔子飼養(yǎng)過程中[1]。另有學(xué)者研究表明，黃霉素可引起瘤胃細(xì)菌的適應(yīng)性反應(yīng)，從而顯著改變其抗生素敏感性[36]。黃霉素本身無抗原性，與其他常用的抗生素之間有無交叉抗原性有待深入研究。

作為非代謝類藥物，黃霉素經(jīng)口服后幾乎不被吸收，這就使黃霉素可能在動物產(chǎn)品中殘留，長期食用黃霉素殘留的動物源食品會破壞人體腸道菌群[37]，對動物的骨骼發(fā)育造成不良影響，大量攝入甚至?xí)a(chǎn)生造血功能障礙[38]，其對動物及人體的其他危害還有待于深入研究；另外，黃霉素通過動物糞便會不可避免地排到環(huán)境中，容易污染土壤、地表水等環(huán)境[39]，進(jìn)而可能給人類安全帶來威脅。

4 小 結(jié)

黃霉素由斑伯鏈霉菌發(fā)酵后直接制成，已有的研究證明它至少含有5種活性成分。由于黃霉素具有極佳的促生長、抗菌等效果，使黃霉素廣泛用于畜禽養(yǎng)殖、水產(chǎn)養(yǎng)殖。隨著科技進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)黃霉素作為促生長性抗生素，很難避免污染水、土壤等地表環(huán)境，進(jìn)而威脅人類健康，如破壞人體腸道菌群，造成骨骼發(fā)育異常和造血功能障礙等。因此，各國相繼將黃霉素列入飼料及動物源性食品監(jiān)控計劃。針對世界各國對黃霉素的使用和殘留限量要求越來越嚴(yán)，急需建立飼料中黃霉素殘留量的檢測技術(shù)和監(jiān)控體系，從而對國內(nèi)外飼料中黃霉素殘留現(xiàn)狀展開調(diào)查、評估，形成應(yīng)對措施，填補技術(shù)空白，滿足食品安全需要，有效推進(jìn)進(jìn)出口動物源性食品貿(mào)易便利化。