急性心肌梗死患者溶栓后早期PCI的臨床療效及血清NGF、COX-2水平變化

劉學(xué)森，丁水印，李新春，王佩佩

對(duì)于急性心肌梗死患者，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是開(kāi)通閉塞血管最有效的方法之一[1]。很多二級(jí)以下醫(yī)院不具備完成急診PCI的能力，院前溶栓簡(jiǎn)單易行，且具備時(shí)間優(yōu)勢(shì)，因此在我國(guó)目前醫(yī)療資源不均衡的大環(huán)境下，溶栓后行PCI逐漸成為臨床上重要的治療手段[2]。但由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，其治療效果和安全性一度受到質(zhì)疑。本文從血清相關(guān)因子變化角度為溶栓后PCI提供一定的理論支持。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）都是與心肌缺血缺氧密切相關(guān)的體液調(diào)節(jié)因子，并且可影響交感神經(jīng)重構(gòu)[3]。為此，本研究對(duì)比觀察了溶栓保守治療后行PCI或直接PCI（pPCI）對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的臨床效果及其治療前后血清NGF、COX-2水平變化進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組收集2018年1月-2019年12月期間于駐馬店中心醫(yī)院接診的STEMI患者154例進(jìn)行前瞻性研究，其中男性78例，女性76例，年齡為22～86（65.51±15.67）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：初發(fā)STEMI患者，且符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]關(guān)于STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有急診再灌注指征，符合溶栓或pPCI適應(yīng)癥；入院后根據(jù)Killip心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)患者；發(fā)病后至首次醫(yī)療接觸≤12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有溶栓治療史、支架植入術(shù)者；既往有腦出血史、腦部創(chuàng)傷史、缺血性腦卒中、心源性休克、中重度肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；近三個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史者。根據(jù)患者實(shí)際情況確定治療方案，將患者分為溶栓后早期PCI組（70例）和pPCI組（84例）。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且與患者家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者確診時(shí)第一時(shí)間給予阿司匹林腸溶片（沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051）負(fù)荷劑量300 mg和硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542）負(fù)荷劑量300 mg，嚼服。吸氧，并持續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)。pPCI組：患者完成常規(guī)檢查和經(jīng)橈動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈造影（CAG）后，對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）行球囊擴(kuò)張術(shù)、支架置入術(shù)，以梗死相關(guān)動(dòng)脈血流恢復(fù)至TIMI3級(jí)定義為血管開(kāi)通。PCI過(guò)程中應(yīng)用常規(guī)劑量肝素，維持活化凝血時(shí)間（ACT）在250～300 s之間。溶栓后早期PCI組：患者首先靜脈推注低分子量肝素60～80 U/kg，溶栓后以12U/（kg·h）速度靜脈滴注維持至少48 h，監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）不超過(guò)參考閾值（50～75 s）的1.5～2.0倍。給予重組人尿激酶原（rhPro-UK）（普佑克，上海天士力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003）進(jìn)行全劑量規(guī)范治療。若90 min內(nèi)患者胸痛基本緩解，抬高最明顯的導(dǎo)聯(lián)ST段回落≥50%，出現(xiàn)再灌注心律失常，肌鈣蛋白（cTnI）峰值提前至發(fā)病12 h內(nèi)，肌酸激酶同工酶（CKMB）酶峰提前到14 h內(nèi)，則定義為血管再通[5]。對(duì)于90 min內(nèi)臨床溶栓再通失敗者進(jìn)行補(bǔ)救PCI，溶栓成功者于12 h內(nèi)進(jìn)行CAG檢查，對(duì)IRA血流未達(dá)到TIMI3級(jí)或達(dá)到TIMI3級(jí)但狹窄＞75%者行PCI。

1.2.2 觀察指標(biāo)收集所有入組患者的一般病例資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、高血壓史、治療前心率、血壓、心肌梗死部位、Killip心功能分級(jí)、院內(nèi)用藥史、發(fā)作至首次醫(yī)療接觸時(shí)間等。記錄兩組患者PCI情況，由我院介入科專業(yè)醫(yī)師評(píng)定PCI前后IRA的TIMI血流分級(jí)，TIMI血流計(jì)幀數(shù)（TFC）以及TIMI心肌灌注分級(jí)（TMPG），參考Gibson等[6]方法將左前降支的TIMI血流幀數(shù)除以1.7即為校正TIMI血流計(jì)幀數(shù)（CTFC）。入院時(shí)、PCI前（溶栓后早期PCI組患者溶栓后）、血管開(kāi)通后每2 h抽取患者肘靜脈血，酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法化驗(yàn)CK-MB、cTnI、NGF和COX-2，并記錄PCI后峰值，CKMB和cTnI試劑盒購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司，NGF和COX-2試劑盒購(gòu)自武漢博士德公司。PCI后7 d，復(fù)查18導(dǎo)聯(lián)心電圖和心臟彩超，統(tǒng)計(jì)左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 院內(nèi)出血并發(fā)癥情況記錄患者住院期間死亡情況，并統(tǒng)計(jì)患者院內(nèi)出血并發(fā)癥，采用TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，大出血包括顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)），伴血紅蛋白下降超過(guò)5 g/dl或壓積較基線下降＞12%。輕度出血包括肉眼可見(jiàn)的自發(fā)血尿、嘔血、咳血等，血紅蛋白下降＜3 g/dl。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析和t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較pPCI組和溶栓后早期PCI組患者基線臨床資料和院內(nèi)用藥情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者介入手術(shù)相關(guān)參數(shù)以及治療結(jié)局比較pPCI組患者和溶栓后早期PCI組患者支架植入數(shù)目、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班使用率、血管病變支數(shù)、IRA分布、PCI后TIMI2～3級(jí)患者比例以及PCI中、PCI后無(wú)復(fù)流/慢復(fù)流比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。溶栓后早期PCI組患者有血栓征象的比例、PCI前已經(jīng)達(dá)到TIMI2～3級(jí)者的比例、PCI后TMPG3級(jí)者比例均高于pPCI組，同時(shí)PCI后CTFC幀數(shù)亦低于pPCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者基線臨床資料和院內(nèi)用藥情況比較

2.3 兩組患者PCI后CK-MB、cTnI、NGF、COX-2峰值比較入院時(shí)，pPCI組和溶栓后早期PCI組患者血清NGF、COX-2、CK-MB、cTnI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。對(duì)于pPCI組，患者PCI后NGF、COX-2、CKMB峰值高于PCI前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。對(duì)于溶栓后早期PCI組，患者經(jīng)溶栓后（即PCI前），血清NGF、COX-2、CK-MB、cTnI水平較入院時(shí)顯著降低，而PCI術(shù)后NGF、COX-2、CK-MB峰值則高于PCI前，同時(shí)PCI后NGF、COX-2、CK-MB峰值也低于pPCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者入院時(shí)和PCI后7 d心功能比較入院時(shí)以及PCI后7 d，pPCI組和溶栓后早期PCI組患者LVEF和LVEDd比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。但是溶栓后早期PCI組患者PCI后7 d和入院時(shí)LVEF差值和LVEDd差值均高于pPCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表4）。

表2 兩組患者介入手術(shù)相關(guān)參數(shù)以及治療結(jié)局比較

表3 兩組患者PCI術(shù)后CK-MB、cTnI、NGF、COX-2峰值比較

2.5 PCI后血清NGF、COX-2峰值和心功能指標(biāo)的關(guān)系經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，PCI后NGF和COX-2峰值呈正相關(guān)性，而且兩者分別與CK-MB峰值、cTnI峰值、術(shù)后7 d與術(shù)前的LVEDd差值呈正相關(guān)性，而與術(shù)后7 d與術(shù)前的LVEF差值則呈負(fù)相關(guān)性（P均＜0.05）（表5）。

2.6 住院期間出血并發(fā)癥比較溶栓后早期PCI組有1例患者因心源性休克死亡，9例患者出現(xiàn)TIMI輕度出血；pPCI組有3例患者死亡（包括2例心源性休克和1例因心肌梗死面積廣泛而死于心臟破裂），6例患者出現(xiàn)TIMI輕度出血。兩組患者住院期間死亡率和出血并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

對(duì)于STEMI患者，盡快開(kāi)通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)缺血心肌的血流灌注一直是救治的核心原則。其中PCI和溶栓是目前STEMI患者再灌注治療的主要手段。近些年，隨著我國(guó)介入技術(shù)的進(jìn)步、器械的發(fā)展，國(guó)內(nèi)pPCI手術(shù)量明顯增加；尤其是規(guī)范化胸痛中心模式的建立，大大縮短了STEMI患者就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間[7]，提高了pPCI的救治率。北京市心血管介入質(zhì)量控制與改進(jìn)中心專家委員會(huì)對(duì)2009～2018年北京地區(qū)54家醫(yī)院的pPCI手術(shù)量以及患者院內(nèi)死亡率進(jìn)行了詳細(xì)統(tǒng)計(jì)，10年間共完成PCI473 512例，其中pPCI完成率占12.90%，死亡率為2.21%，pPCI完成率遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家[8]。這主要與我國(guó)人口分布和醫(yī)療水平發(fā)展不均衡有關(guān)。由于我國(guó)縣級(jí)基層醫(yī)院的工作條件及其醫(yī)護(hù)人員的臨床經(jīng)驗(yàn)和應(yīng)急能力等尚存在一定不足，當(dāng)患者在最佳治療時(shí)間窗內(nèi)無(wú)法完成pPCI時(shí)，溶栓可考慮作為第一選擇[9]。即使對(duì)于像我院一樣三級(jí)甲等綜合醫(yī)院，擁有足夠?qū)嵤﹑PCI的能力和多年的救治經(jīng)驗(yàn)，但院前溶栓治療仍然不可忽略。

靜脈溶栓不僅簡(jiǎn)單易行，且具有時(shí)間優(yōu)勢(shì)，可為PCI爭(zhēng)取時(shí)間，雖然眾多指南均推薦成功溶栓后3～24 h可行PCI[10]，但是由于靜脈溶栓開(kāi)通率低、出血風(fēng)險(xiǎn)高、高齡人群應(yīng)用受限且無(wú)法改變罪犯血管固有的病理特點(diǎn)等不足，因此溶栓聯(lián)合早期PCI方案一直存有爭(zhēng)議。尤其是對(duì)于溶栓后PCI的時(shí)機(jī)尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)，但是很多學(xué)者均證實(shí)靜脈溶栓后早期PCI可使患者臨床獲益優(yōu)于、或不劣于pPCI[11]。在本研究中，收集了154例STEMI患者，其中70例接受院前或院內(nèi)rhPro-UK靜脈溶栓后行早期PCI，另84例接受pPCI。根據(jù)指南推薦，門(mén)-球囊擴(kuò)張時(shí)間應(yīng)控制在90 min以內(nèi)，且是影響pPCI結(jié)局的重要因素。但是在實(shí)際臨床上，我國(guó)STEMI患者門(mén)-球囊擴(kuò)張時(shí)間的達(dá)標(biāo)率較低[12]，本研究中pPCI組患者門(mén)-球囊擴(kuò)張時(shí)間為（94.67±32.85）min，多數(shù)患者超過(guò)90 min。因此，相較于pPCI，溶栓治療快速、簡(jiǎn)便，而且隨著第三代特異性纖維酶原激活劑-rhPro-UK的臨床應(yīng)用，血管再通率顯著提高。在本研究中，溶栓后IRA開(kāi)通率為72.86%，對(duì)于溶栓失敗者及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)救性PCI，最終溶栓后早期PCI組患者和pPCI組患者血管再通率分別為98.57%和97.62%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者入院時(shí)和PCI術(shù)后7 d LVEDd值和LVEF值比較

表5 PCI術(shù)后血清NGF、COX-2峰值和心功能指標(biāo)的關(guān)系

另外交感神經(jīng)重構(gòu)與STEMI患者的治療結(jié)局也密切相關(guān)。NGF和COX-2都是促進(jìn)交感神經(jīng)芽生及再分布的因子之一，具有頓抑心肌細(xì)胞生存的作用[13]。楊棟等[14]通過(guò)建立CRP刺激人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥模型，推斷激活COX-2表達(dá)，可能是誘發(fā)急性心肌梗死患者行pPCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的重要機(jī)制之一。在本研究中，溶栓后早期PCI組患者PCI后TMPG3級(jí)者比例均高于pPCI組，同時(shí)CTFC幀數(shù)以及NGF、COX-2、CKMB峰值亦低于pPCI組。劉肖等[15]通過(guò)對(duì)392例行PCI的STEMI患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，證實(shí)TMPG、CTFC、CK-MB峰值均為影響STEMI患者預(yù)后的獨(dú)立影響事件。在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)，PCI后NGF和COX-2峰值與CK-MB呈正相關(guān)性，而且與患者PCI后短期心功能改善情況有關(guān)。說(shuō)明溶栓后早期PCI組患者隨著血運(yùn)開(kāi)通心肌再灌注，雖然短期內(nèi)心功能改善與pPCI組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是CTFC幀數(shù)以及NGF、COX-2、CK-MB峰值均較低，這也間接證實(shí)了聯(lián)合治療的有效性。但是是否可將NGF、COX-2等因子納入預(yù)測(cè)模型需通過(guò)大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但本研究仍為溶栓后早期PCI模式的建立和應(yīng)用提供了新的研究思路。

綜上所述，STEMI患者采用靜脈注射rhPro-UK溶栓后早期PCI治療可在短時(shí)間內(nèi)改善患者的心功能，院內(nèi)出血事件發(fā)生率較低，而且PCI后CTFC幀數(shù)以及血清NGF、COX-2、CK-MB峰值均低于pPCI組患者，為溶栓后早期PCI方案的臨床推廣提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。