急性冠脈綜合征行PCI患者殘粒脂蛋白-膽固醇水平與主要不良心血管事件的相關(guān)性研究

張晶，何勝虎，王大新，錢陽(yáng),2，趙飛飛，周瑋

急性冠脈綜合征（ACS）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑奈＜敝匕Y，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是ACS的優(yōu)選治療[1]，它能迅速開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）或嚴(yán)重病變血管，獲得最佳心肌灌注。隨著急診PCI的廣泛開(kāi)展，ACS的搶救成功率明顯提高，病患死亡率顯著下降。然而，盡管介入治療挽救了大批患者的生命，二級(jí)預(yù)防治療中調(diào)脂治療后血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度也已經(jīng)達(dá)標(biāo)，但術(shù)后主要不良心血管事件（MACE）仍時(shí)有發(fā)生。為此，有學(xué)者提出心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的概念[2]，其中，殘粒脂蛋白-膽固醇（RLP-C）高水平是目前剩留風(fēng)險(xiǎn)中研究的熱點(diǎn)[3-5]。本研究旨在探討ACS行急診PCI患者RLP-C水平與MACE發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選擇江蘇省蘇北人民醫(yī)院心臟科住院的ACS并行急診PCI患者143例，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高急性冠脈綜合征（NST-ACS）。其診斷及治療均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性STEMI的診斷及治療指南》、《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②由經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師行PCI，手術(shù)規(guī)范，無(wú)介入手術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥；③患者本人對(duì)研究知曉，同意參加。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前正在使用可能影響血脂水平的藥物者；②嚴(yán)重肝腎功能不全者；③患者其他嚴(yán)重危及生命的疾病（如心力衰竭、呼吸衰竭、休克等）；④對(duì)阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類過(guò)敏者或既往使用上述藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)影響正常二級(jí)預(yù)防治療者；⑤拒絕參加本研究者。

1.2 研究方法所有患者介入術(shù)前均常規(guī)口服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg，均按標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成球囊預(yù)擴(kuò)張和支架植入術(shù)開(kāi)通罪犯血管。入院后均給予口服阿司匹林100 mg qd、氯吡格雷75 mg qd或替格瑞洛90 mg bid、阿托伐他汀20 mg qn。

所有患者入院時(shí)檢測(cè)血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及RLP-C指標(biāo)，其中RLP-C采用改良免疫沉淀法檢測(cè)。根據(jù)RLP-C水平分為高水平組（RLP-C≥9.78 mg/dl）（n=42）及低水平組（RLP-C＜9.78 mg/dl）（n=101）。

所有患者于術(shù)后1周、1月、3月、6月、1年通過(guò)電話、門診、再入院等方式進(jìn)行定期隨訪，收集主要不良心血管事件（MACE），包括：心絞痛再發(fā)或加重、急性心肌梗死、心源性休克、心力衰竭、支架內(nèi)血栓或原血管再次血運(yùn)重建等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)變量以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Spearman相關(guān)分析對(duì)RLP-C、TC、TG、LDL-C、HDL-C與不良結(jié)局進(jìn)行相關(guān)性比較。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較RLP-C低水平組與高水平組總膽固醇標(biāo)準(zhǔn)值（CHD）、LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

2.2 兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率比較術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，高RLP-C組心絞痛再發(fā)或加重、急性心肌梗死、心源性休克等MACEs發(fā)生率均明顯高于低RLP-C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

2.3 TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發(fā)生相關(guān)性分析通過(guò)Spearman相關(guān)分析研究TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RLP-C與患者M(jìn)ACE的發(fā)生呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TG、CHD、HDL-C、LDL-C與患者M(jìn)ACE發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05），表3。

表1 高RLP-C組與低RLP-C組基線特征比較

表2 兩組術(shù)后12個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率比較（n，%）

表3 TG、CHD、HDL-C、LDL-C、RLP-C與MACE發(fā)生相關(guān)性分析

3 討論

PCI是ACS患者重要的治療手段，然而PCI術(shù)后仍有部分患者出現(xiàn)再發(fā)心絞痛、急性心肌梗死等，有的甚至需要再次血運(yùn)重建，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，有學(xué)者提出心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的概念，其中，RLP-C是剩留風(fēng)險(xiǎn)研究的熱點(diǎn)。RLP是一種富含TG的脂蛋白，主要由IDL和VLDL組成，且獨(dú)立于LDL-C和HDL-C[6,7]之外。與其它含載脂蛋白B的脂蛋白一樣，RLP具有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其一旦在循環(huán)中數(shù)量增多或/和滯留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就有機(jī)會(huì)進(jìn)入內(nèi)皮下發(fā)揮類似于LDL的作用。例如Ⅲ型高脂血癥（即家族性異常β脂蛋白血癥），這是一種由于基因變異引起的富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）清除障礙的疾病，患者的血脂紊亂主要表現(xiàn)為血清β-VLDL顆粒數(shù)增多，而LDL-C的水平基本正常，伴隨冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且β-VLDL-膽固醇水平與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立顯著的正相關(guān)[8]。β-VLDL是肝細(xì)胞合成分泌的VLDL，由于介導(dǎo)肝臟攝取β-VLDL的蛋白發(fā)生基因突變，不能被肝細(xì)胞攝取及時(shí)清除而在血液中長(zhǎng)時(shí)間滯留，實(shí)際上β-VLDL-膽固醇就是一種RLP-C[9]。這提示，殘粒脂蛋白是一種不亞于LDL的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白。

當(dāng)循環(huán)中TRLs生成過(guò)多或/和分解減少時(shí)，血清中的殘粒脂蛋白增加，增加的RLP-C可直接透過(guò)血管內(nèi)皮，并且被內(nèi)皮下的巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈中膜的平滑肌細(xì)胞直接吞噬形成泡沫樣細(xì)胞。隨著殘粒脂蛋白的增多，血管內(nèi)皮下層的病理變化逐漸從脂質(zhì)斑塊和脂肪條紋形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。然而，與經(jīng)典LDL-C誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制不同：殘粒脂蛋白的體積相對(duì)較大，并且通過(guò)與內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞表面上的蛋白多糖接觸而容易識(shí)別，同時(shí)可不通過(guò)氧化、乙酰化等修飾就能被直接攝取，從而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞[10-13]，另一方面，殘粒脂蛋白中的TG在LPL作用下的分解為游離脂肪酸、甘油一酯等，這些代謝產(chǎn)物可以直接損傷局部組織、引發(fā)血管炎癥反應(yīng)，趨化血中單核細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞[14]。因此，檢測(cè)血中殘粒脂蛋白尤其是RLP-C的水平對(duì)評(píng)估已血運(yùn)重建的PCI后患者心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義[15-17]。近年來(lái)，很多循證學(xué)證據(jù)支持血清中RLP-C水平升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)增加心肌梗死、缺血性心臟病等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，這種作用在非空腹?fàn)顟B(tài)尤為明顯[18-20]。

急診PCI后的患者冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮已受相關(guān)手術(shù)機(jī)械可能導(dǎo)致的損失，內(nèi)皮的滲透屏障作用發(fā)生改變，滲透性增加，若此時(shí)血液中RLP-C呈較高水平，可能會(huì)滲透至內(nèi)皮下被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞，此外，RLP-C可直接進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，導(dǎo)致膽固醇在局部積聚，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化。有研究表明RLP，而不是LDL，被發(fā)現(xiàn)是血漿中主要的氧化脂蛋白，與LDL相比，RLP在血漿中更容易氧化，氧化后的RLP和LDL具有相似的促炎和致動(dòng)脈粥樣硬化作用[21]。因此內(nèi)皮損傷后，高水平的RLP-C可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈壁炎癥產(chǎn)生，炎癥刺激的持續(xù)存在可能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖和新內(nèi)膜增生，導(dǎo)致內(nèi)膜發(fā)生改變，加重內(nèi)皮損傷，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生率提高[22]。

本研究選擇ACS行急診PCI患者作為研究對(duì)象，通過(guò)監(jiān)測(cè)其RLP-C水平及其它相關(guān)指標(biāo)，并對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪，進(jìn)一步表明高水平RLP-C的患者術(shù)后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性休克等MACE的發(fā)生率顯著升高，與主要不良心血管事件有獨(dú)立相關(guān)性。鑒于高水平RLP-C對(duì)ACS行PCI術(shù)患者預(yù)后有不良影響，值得進(jìn)一步研究及積極進(jìn)行臨床干預(yù)。