子癇前期的診治進(jìn)展

趙春梅，徐伯蘭

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院 (天津 300480)

子癇前期是妊娠期特發(fā)性疾病，往往在妊娠20周后發(fā)生。子癇前期孕婦的主要生理變化為全身小血管痙攣和血管內(nèi)皮損傷，可造成全身各臟器、各系統(tǒng)灌注減少，表現(xiàn)為母體多器官及系統(tǒng)損傷，同時(shí)也可造成胎兒生長受限、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的重要原因[1]。子癇前期還會(huì)對再次妊娠造成不良影響，有子癇前期病史的女性再發(fā)子癇前期的可能性為25%～65%，發(fā)生胎盤早剝的可能性為3%，再發(fā)胎兒生長受限的可能性為10%[1]。胎兒生長受限是導(dǎo)致圍生兒死亡的主要原因[2]。子癇前期是導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)的主要原因[3]。相關(guān)研究指出，與正常妊娠孕婦相比，妊娠高血壓綜合征孕婦的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率明顯較高，且圍生兒結(jié)局較差[4]。由于子癇前期可造成嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局，因此逐漸被人們所重視。本文對子癇前期的預(yù)測、防治措施及圍生期管理作以下綜述。

1 子癇前期的預(yù)測

妊娠期高血壓綜合征不僅在孕期會(huì)對母嬰造成嚴(yán)重的危害，當(dāng)病情進(jìn)展至先兆子癇，其也會(huì)增加母體及后代在未來發(fā)生代謝綜合征及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，孕期提前預(yù)測子癇前期，對其早防治、降低母嬰近遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率及胎兒或新生兒病死率具有重要作用。

1.1 危險(xiǎn)因素

雖然子癇前期的病因尚不明確，但已明確某些因素會(huì)增加孕婦患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。子癇前期的危險(xiǎn)因素包括子癇前期病史、子癇前期家族史(母親或姐妹)、既往胎兒生長受限、不良孕產(chǎn)史、年齡≥35歲、孕前肥胖(體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2)、Ⅰ或Ⅱ型糖尿病、慢性高血壓、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、首次妊娠、妊娠間隔≥10年、多胎妊娠、早孕期收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥80 mmHg、妊娠早期24 h尿蛋白定量≥0.3 g、低經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、營養(yǎng)狀況不良、飲食不均衡、產(chǎn)檢不規(guī)律或不充分等。有研究顯示，1個(gè)以上危險(xiǎn)因素的陽性預(yù)測符合率為7.2%，2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的陽性預(yù)測符合率為20.4%；在風(fēng)險(xiǎn)評估后，預(yù)防性使用小劑量阿司匹林能夠降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

1.2生化指標(biāo)檢測

生化指標(biāo)檢測聯(lián)合危險(xiǎn)因素對子癇前期的預(yù)測是近年來研究的熱點(diǎn)和方向。目前，研究較廣泛的生化指標(biāo)包括自身抗體細(xì)胞、活化免疫細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子、脂肪因子和氧化應(yīng)激分子等，如抗血管生成因子、胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)、血管性假血友病因子、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、前列腺素F2α等，且已逐步深入到蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等方面。有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性FMS樣酪氨酸激酶1(soluble fins-like tyrosine 1，sFlt-1)在子癇前期孕婦中較正常孕婦明顯升高，這種改變發(fā)生在子癇前期臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前，且和子癇前期的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。機(jī)體內(nèi)sFlt在子癇前期發(fā)病前約5周出現(xiàn)升高，PLGF在子癇前期發(fā)病前9～11周開始下降，在發(fā)病前5周驟然下降，在發(fā)病前1周與發(fā)病時(shí)水平相當(dāng)。sFlt-1/PLGF值可較好地反映胎盤血管的生長情況，聯(lián)合其他評估指標(biāo)可幫助臨床醫(yī)師更好地預(yù)測早發(fā)型子癇前期[6]。上述生化指標(biāo)尚未在臨床廣泛開展，后續(xù)仍需大樣本的臨床研究驗(yàn)證，以制訂經(jīng)濟(jì)適宜的子癇前期早期預(yù)測指標(biāo)檢測計(jì)劃。Khalil等[8]發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦血漿D-二聚體顯著高于正常孕婦，與子癇前期孕婦血液處于高凝狀態(tài)的結(jié)果相符。孕期常規(guī)檢測D-二聚體及血凝功能指標(biāo)，對子癇前期孕婦的早期干預(yù)治療有一定的指導(dǎo)作用。武春梅等[9]研究顯示，葉酸、維生素B12在同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)代謝過程中起著重要作用，血清HCY水平與葉酸、維生素B12水平成顯著負(fù)相關(guān)，3者與妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)的發(fā)生相關(guān)，且3項(xiàng)指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。由此可見，孕早期補(bǔ)充葉酸、維生素B12在一定程度上可預(yù)防HDCP的發(fā)生。Gallos等[10]在對1 467名子癇前期孕婦的分析中發(fā)現(xiàn)，子癇前期的發(fā)生與高甘油三酯血癥密切相關(guān)，且孕晚期的甘油三酯濃度明顯高于孕中期。因此，血脂異常被認(rèn)為是發(fā)生子癇前期的重要因素，可作為孕期常規(guī)篩查項(xiàng)目。

1.2.2多普勒超聲血流檢測

子癇前期的發(fā)病機(jī)制是子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄數(shù)量明顯減少，致使子宮胎盤灌注不足，胎盤缺血及發(fā)育異常，導(dǎo)致胎兒-胎盤循環(huán)障礙，從而出現(xiàn)不良圍生兒結(jié)局，如胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎、早產(chǎn)等。林建華等[11]研究表明，隨著妊娠的進(jìn)展，子癇前期孕婦與正常妊娠孕婦比較，其子宮動(dòng)脈的血流阻力明顯增大，表現(xiàn)為子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)和臍動(dòng)脈收縮壓最大血流速度與舒張末期最大血流速度比值(S/D)顯著升高，至妊娠30～36周時(shí)略有下降。因此，可通過妊娠中期的子宮動(dòng)靜脈血流及胎盤血流變化預(yù)測子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲在HDCP孕婦臨床診斷中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可有效評估其頸動(dòng)脈血管功能[12]。

2 子癇前期的防治

提高對首發(fā)癥狀的早期識(shí)別、提升早期診斷能力對子癇前期的預(yù)防有重要的作用。臨床需注意子癇前期孕婦的首發(fā)病情，如單項(xiàng)血壓升高或單項(xiàng)蛋白尿陽性、胎兒生長受限、血小板降低、低蛋白血癥、水腫、體質(zhì)量過高等[13]。

2.1 預(yù)防措施

對存在危險(xiǎn)因素的孕婦，有效的預(yù)防措施包括均衡飲食、限鹽減重、適度鍛煉、合理休息、保證充足睡眠、孕期補(bǔ)鈣等。多種營養(yǎng)素如鈣、鎂、鐵、鋅、硒和維生素A、C、D、E等缺乏可能與子癇前期的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[14]。有研究指出，孕期補(bǔ)鈣可顯著降低子癇前期的發(fā)病率[15]。由此可見，均衡飲食及必要的營養(yǎng)素補(bǔ)充對子癇前期的預(yù)防有重要作用。世界衛(wèi)生組織建議，對于低鈣的孕婦，推薦每日口服鈣1.5～2.0 g以預(yù)防子癇前期[16]。

2.2 抗凝治療

血栓形成是子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，臨床可通過抗凝治療改善患者的凝血功能，以有效防治該疾病的發(fā)生，最終改善母嬰結(jié)局。目前，臨床首選的抗凝藥物為阿司匹林。國內(nèi)相關(guān)指南推薦，將小劑量阿司匹林用于高危孕婦的子癇前期預(yù)防，其安全性和有效性已得到廣泛認(rèn)同。有研究表明，小劑量阿司匹林可有效降低高危孕婦發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)[17]。小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期的Meta分析結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林的應(yīng)用可能降低早產(chǎn)發(fā)生率，特別是對孕16周前開始用藥的孕婦[18]。對于存在子癇前期危險(xiǎn)因素的孕婦，推薦從孕早期至36周每日口服阿司匹林100～150 mg[19]。但目前國內(nèi)外尚未對最適劑量達(dá)成共識(shí)，仍需大樣本的低劑量組與高劑量組進(jìn)一步對比研究。另一種常用的抗凝藥物為低分子肝素，其半衰期是普通肝素的2～4倍，有更好的生物利用度和穩(wěn)定的抗凝作用，且不通過胎盤，對胎兒無致出血或致畸形的影響[20]。王琴等[21]研究結(jié)果顯示，低分子肝素可明顯改善重度子癇前期孕婦的血壓、尿量、凝血功能，降低新生兒窒息發(fā)生率，且不影響產(chǎn)后出血量，利于明顯改善母嬰預(yù)后。韋秀燕[22]指出，聯(lián)合使用阿司匹林和低分子肝素預(yù)防子癇前期的效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林或低分子肝素。但低分子肝素用于防治子癇前期的效果仍存有爭議。

3 子癇前期圍生期管理

3.1 產(chǎn)時(shí)管理

3.1.1終止妊娠的時(shí)機(jī)

子癇前期孕婦終止妊娠的時(shí)機(jī)應(yīng)綜合考慮孕周、孕婦病情及胎兒情況等方面。相關(guān)指南指出，未達(dá)重度子癇前期的孕婦可期待至孕37周終止妊娠。重度子癇前期妊娠<26周的孕婦經(jīng)治療病情危重者建議終止妊娠。妊娠26～28周的孕婦根據(jù)孕婦和胎兒情況及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治能力決定是否行期待治療。妊娠28～34周的孕婦若病情不穩(wěn)定，經(jīng)積極治療后病情仍加重，應(yīng)終止妊娠；若病情穩(wěn)定，可考慮期待治療，并建議轉(zhuǎn)至具備早產(chǎn)兒救治能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。妊娠在34周以上時(shí)，若存在威脅孕婦和胎兒的嚴(yán)重并發(fā)癥和危及生命的情況，應(yīng)終止妊娠；若孕婦病情穩(wěn)定，存在胎兒生長受限并伴有臍血流異常及羊水過少者，應(yīng)終止妊娠；僅表現(xiàn)為胎兒生長受限而無胎盤臍血流改變及羊水過少者，需在嚴(yán)密監(jiān)測下才可考慮期待治療；若尿蛋白>2 g/24 h，且無其他特征，可在嚴(yán)密監(jiān)測下進(jìn)行期待治療，尿蛋白>2 g/24 h不是單純決定終止妊娠的指標(biāo)[13]。產(chǎn)科醫(yī)師在子癇前期孕婦管理中，適當(dāng)延長孕周，對改善子癇前期早產(chǎn)兒的預(yù)后有重要意義。

3.1.2終止妊娠的方式

對于無產(chǎn)科剖宮產(chǎn)指征者，原則上考慮經(jīng)陰道試產(chǎn)，若出現(xiàn)產(chǎn)科指征或經(jīng)過治療孕婦病情進(jìn)一步加重，且在短時(shí)間內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者，則應(yīng)放寬剖宮產(chǎn)指征，保障母嬰安全。但剖宮產(chǎn)術(shù)會(huì)增加麻醉和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且剖宮產(chǎn)新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征、窒息的概率明顯高于經(jīng)陰道分娩的新生兒[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型重度子癇前期經(jīng)陰道分娩新生兒肺透明膜病及敗血癥的發(fā)生率均顯著低于剖宮產(chǎn)，因此，孕周<34周的重度子癇前期孕婦可考慮經(jīng)陰道分娩[23]。但陰道分娩宮縮刺激、產(chǎn)婦焦慮、恐懼及體力消耗過大，易導(dǎo)致孕婦的血壓進(jìn)一步升高，進(jìn)而誘發(fā)心腦血管意外、子癇等，故臨床多選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠。若經(jīng)陰道分娩，應(yīng)積極監(jiān)測并控制血壓，盡早進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展家庭產(chǎn)房，必要時(shí)行陰道助產(chǎn)縮短第二產(chǎn)程。

3.1.3分娩鎮(zhèn)痛和麻醉

子癇前期孕婦往往存在血小板減少、纖維蛋白原降低、血管脆性增加、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等情況[24]。在結(jié)束妊娠前，請麻醉科醫(yī)師會(huì)診，充分評估孕婦病情的嚴(yán)重程度、臟器受累情況及凝血功能狀態(tài)，根據(jù)個(gè)體具體情況選擇適宜的麻醉方式；建議子癇前期孕婦經(jīng)陰道分娩時(shí)選用硬膜外阻滯麻醉行分娩鎮(zhèn)痛，以降低臨產(chǎn)后宮縮疼痛程度，避免孕婦緊張導(dǎo)致血壓進(jìn)一步升高，且可用于因胎兒異?；蚱渌蛐杈o急剖宮產(chǎn)的情況；對于凝血功能異常、HELLP綜合征、肺水腫、循環(huán)功能不穩(wěn)定、脊柱畸形等產(chǎn)婦通常選擇全身麻醉[25]。

3.1.4治療方法

(1)一般處理：保證充足睡眠，指導(dǎo)攝入充足的熱量和蛋白質(zhì)，適度限鹽，必要時(shí)遵醫(yī)囑給予地西泮幫助休息；臨產(chǎn)后及時(shí)開通靜脈通道，限制輸液速度，記錄尿量，持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)及胎心監(jiān)護(hù)，盡早行分娩鎮(zhèn)痛；若產(chǎn)婦病情穩(wěn)定，每6～8小時(shí)復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、肝功能，若發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)，避免嚴(yán)重并發(fā)癥及不良后果的發(fā)生。(2)降壓治療：降壓治療的目的是預(yù)防心腦血管意外和胎盤早剝等嚴(yán)重并發(fā)癥[13]，無臟器損傷者，血壓控制在130～155/80～105 mmHg；并發(fā)臟器損傷者，血壓則控制在130～139/80～89 mmHg；常用的口服降壓藥物為拉貝洛爾及硝苯地平，拉貝洛爾在降低血壓同時(shí)不影響腎及胎盤血流量，且具有對抗血小板聚集和促進(jìn)胎肺成熟的作用，其適用于備孕期及妊娠期各階段，建議作為妊娠期高血壓疾病的優(yōu)選降壓藥物[24]，有報(bào)道稱，口服拉貝洛爾有效降壓(<160/105 mmHg)僅為53%，而口服硝苯地平有效降壓可達(dá)82%，硝苯地平能夠使孕婦全身血管擴(kuò)張，降壓作用迅速，適用于緊急降壓，不推薦用于常規(guī)降壓治療；常用靜脈降壓藥物有烏拉地爾、甲基多巴、硝酸甘油、硝普鈉等，烏拉地爾可迅速降低外周血管阻力，降壓迅速，且不影響心輸出量、腎血流量及子宮胎盤灌注量，作用時(shí)間較長，對重要器官有保護(hù)作用，當(dāng)血壓下降到一定程度后相對穩(wěn)定，劑量易掌握，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，是理想的子癇前期降壓首選藥物[26]，硝普鈉的代謝產(chǎn)物對胎兒有毒性作用，只在處理急危重癥急需快速降壓時(shí)方可選用。(3)解痙治療：硫酸鎂一直被公認(rèn)是治療子癇的一線藥物，也是子癇前期的預(yù)防用藥，2019年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南建議，從胎兒具有存活能力至孕33+6周的孕婦，均應(yīng)考慮產(chǎn)前使用硫酸鎂以達(dá)到保護(hù)胎兒神經(jīng)的目的，但硫酸鎂可能會(huì)導(dǎo)致新生兒骨骼異常[27]；高浩成等[28]研究指出，孕婦使用硫酸鎂保胎后出現(xiàn)的新生兒骨骼異常的風(fēng)險(xiǎn)是未使用硫酸鎂或使用周期<3 d者的12.69倍，這可能與鈣-鎂離子在機(jī)體內(nèi)的競爭作用有關(guān)，故臨床應(yīng)用硫酸鎂治療子癇前期時(shí)一般不超過48 h，每日劑量不宜超過30 g，同時(shí)需密切監(jiān)測孕婦的癥狀、生命體征、膝腱反射、尿量及血鎂濃度，防止鎂中毒，當(dāng)發(fā)生鎂離子中毒時(shí)，須停用硫酸鎂，并靜脈推注10%葡萄糖酸鈣10 ml。(4)鎮(zhèn)靜治療：鎮(zhèn)靜藥物可改善孕婦的睡眠質(zhì)量，緩解其緊張、焦慮情緒；臨床常用的藥物有苯巴比妥納、地西泮及冬眠合劑，苯巴比妥納用于預(yù)防子癇發(fā)作，對胎兒呼吸存在抑制作用，在分娩前6 h應(yīng)慎用，地西泮用于預(yù)防子癇發(fā)作，對胎兒或新生兒的影響較小，但劑量若>30 mg/h可發(fā)生呼吸抑制，24 h用量<100 mg，冬眠合劑有助于解痙降壓、控制子癇抽搐。(5)利尿：子癇前期孕婦血管內(nèi)皮受損后，血管通透性增加，液體會(huì)滲入組織間隙引起水腫，若病情未及時(shí)得到控制，可出現(xiàn)全身水腫，血壓進(jìn)一步升高，出現(xiàn)大量蛋白尿，孕婦往往伴有頭痛、視物不清、惡心、嘔吐等癥狀；常見的利尿劑有呋塞米、甘露醇、甘油果糖等，在子癇前期孕婦的治療中，利尿劑會(huì)引起血容量減少，導(dǎo)致血液濃縮，不能視為常規(guī)用藥，僅限于全身水腫、腦水腫、肺水腫、心力衰竭的孕婦[29]，腦水腫及發(fā)生子癇時(shí)考慮使用甘露醇，但心力衰竭或潛在心力衰竭者須禁用，伴有腎功能損傷者可考慮使用甘油果糖，嚴(yán)重低蛋白血癥伴有腹腔積液者，可考慮給予白蛋白后再利尿。(6)促胎肺成熟：孕周<35周的子癇前期孕婦，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟；地塞米松能夠促進(jìn)胎肺發(fā)育，增加肺泡數(shù)量及肺泡表面積，促進(jìn)呼吸系統(tǒng)發(fā)育，有效改善肺功能，地塞米松在產(chǎn)前給藥預(yù)防治療，可明顯降低早產(chǎn)兒肺透明膜病的發(fā)病率，有效提高早產(chǎn)兒的存活率[30]。

3.2 產(chǎn)后管理

約1/4子癇前期孕婦的病情可在分娩后發(fā)生惡化，子癇前期的孕婦發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)在分娩后明顯增高，故在分娩后仍需鞏固治療及密切監(jiān)測臨床各指標(biāo)和病情變化，產(chǎn)后繼續(xù)使用硫酸鎂治療24～48 h[24]。在分娩后已經(jīng)出院的子癇前期產(chǎn)婦，若本人或家屬對疾病的重視程度不夠，不能遵醫(yī)囑按時(shí)服藥或門診復(fù)診，會(huì)延長高血壓狀態(tài)持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致腦出血風(fēng)險(xiǎn)加大[31]。何旭東[32]對妊娠高血壓綜合征孕婦的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，對產(chǎn)后實(shí)施抗高血壓治療，隨訪時(shí)間>6個(gè)月的產(chǎn)婦血壓狀況明顯改善，故臨床應(yīng)加強(qiáng)對子癇前期孕婦產(chǎn)后的重視及宣教，增強(qiáng)其重視程度及治療依從性，從而降低子癇前期孕婦產(chǎn)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率；若產(chǎn)后12周后的血壓仍較高，建議就診心內(nèi)科。

4 小結(jié)

子癇前期是妊娠期特有的嚴(yán)重威脅母嬰生命安全的疾病之一，其病因及發(fā)病機(jī)制雖不明確，但基于目前國內(nèi)外對子癇前期流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制的研究及進(jìn)展，聯(lián)合多種檢查方法提前預(yù)測與評估孕婦病情在臨床上有較好的應(yīng)用前景；同時(shí)，通過主動(dòng)開展健康教育和各種防治措施，可預(yù)防和減輕子癇前期孕婦的病情，從而降低母嬰并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，改善母嬰預(yù)后。