胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失?；颊叩呐R床研究進展

劉華偉

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院高血壓科 (天津 301900)

心律失常是由心臟興奮、異常沖動所致，臨床表現(xiàn)以心臟跳動節(jié)律、頻率異常為主[1]。近年來，隨著我國人口老齡化日益加劇，心腦血管疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅老年人群的健康及生命質(zhì)量。胺碘酮與美托洛爾是目前治療心律失常患者最為常見的兩種抗心律失常藥物，但有文獻指出，單獨用藥的臨床療效欠佳，無法在短時間內(nèi)快速有效地幫助患者穩(wěn)定心室率，建議兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高臨床治療有效率與安全性[2-3]。因此，本研究通過闡述胺碘酮聯(lián)合美托洛爾在心律失?；颊吲R床治療中的研究進展，以供參考。

1 胺碘酮在心律失常患者臨床治療中的應(yīng)用

胺碘酮最初被作為冠狀動脈擴張劑使用，后作為抗心律失常藥物使用。早期，胺碘酮因其毒副作用在臨床上的應(yīng)用受到了一定的限制，后期經(jīng)過廣泛的應(yīng)用及反復(fù)臨床試驗，證實其在治療心律失常方面更具有效性和安全性，現(xiàn)已成為治療心律失?；颊叩某Ｓ盟嶽4]。胺碘酮對鈉、鉀、鈣等較多離子通道均具有一定的阻斷作用，并對抗心律失常藥有電生理效應(yīng)，利于減慢機體的心內(nèi)傳導(dǎo)。胺碘酮與蛋白質(zhì)、脂肪均有較高的結(jié)合率，經(jīng)靜脈給藥后可迅速分布于人體組織內(nèi)，其血藥濃度在30～45 min可達峰，產(chǎn)生乙基胺碘酮代謝物，該代謝物脂溶性高，主要分布于人體心臟與肺的細胞膜上，對鈉、鉀、鈣內(nèi)流具有較強的抑制作用，可直接作用于患者的血管平滑肌，增加心臟的供血量，改善室性心律失常與房性心律失常[5-6]。

夏雷風(fēng)等[7]的研究顯示，胺碘酮需累積劑量，當(dāng)?shù)竭_一定劑量時才可發(fā)揮藥理效應(yīng)，且單獨長期使用胺碘酮治療易產(chǎn)生心動過緩、低血壓、惡心等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率達17.65%，臨床療效欠佳。劉紅等[5]學(xué)者表示，單用胺碘酮治療心律失?；颊撸僧a(chǎn)生低血壓、頭痛、心動過緩等不良反應(yīng)，直接影響臨床療效，故需嚴(yán)格控制其使用劑量。Massoe等[8]經(jīng)大規(guī)模臨床實踐發(fā)現(xiàn)，小劑量胺碘酮可有效改善心肌梗死、心力衰竭患者的心功能，顯著提高運動耐量，降低心律失常的死亡風(fēng)險，但此藥對心律失常的療效欠佳，起效慢，副作用大，建議采用聯(lián)合用藥的方法治療心律失?；颊?。

2 美托洛爾在心律失?；颊吲R床治療中的應(yīng)用

美托洛爾為典型的β受體阻滯劑，也是Ⅱ類抗心律失常藥物，此藥對β腎上腺素能受體具有較強的阻滯作用，可有效控制交感神經(jīng)效應(yīng)，幫助患者控制β受體介導(dǎo)的心律失常[9-10]。美托洛爾主要分為片劑與注射劑兩種劑型，該藥可經(jīng)肝、腎排出體外，安全性好。美托洛爾脂溶性較好，可快速進入人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低患者的交感神經(jīng)張力，增強迷走神經(jīng)張力，以達到平衡自主神經(jīng)的目的[11]。美托洛爾每日給藥1次即可，24 h內(nèi)可獲得平穩(wěn)的血藥濃度和β受體阻滯作用，還可有效控制24 h血壓，不良反應(yīng)少。Gullestad等[12]研究與Jánosi等[13]研究均顯示，美托洛爾是降低心律失常、心肌梗死及心肌缺血病死率的有效藥物，其臨床療效已被公認(rèn)。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，美托洛爾通常與其他抗心律失常藥物聯(lián)用，具有較強的增效作用，但單獨應(yīng)用效果欠佳。韋瓔洛等[14]經(jīng)計算機檢索出142篇美托洛爾與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療心律失常的隨機對照試驗的文獻，受試者共2 981例，得出結(jié)論為美托洛爾與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合治療心律失常的效果顯著優(yōu)于單獨使用美托洛爾治療。黃志堅等[15]研究中發(fā)現(xiàn)單獨使用美托洛爾治療的美托洛爾組，完全停藥5個半衰期，其血藥濃度明顯低于有效治療濃度，對抑制室性心律失常的作用不明顯。王冠男等[16]的研究顯示，雖然美托洛爾直接與間接抗心律失常的作用均較弱，但確是唯一能降低心律失常病死率和改善預(yù)后的有效藥物。

3 胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常患者的研究進展

目前，胺碘酮、美托洛爾已成為治療心律失?；颊叩某Ｓ盟幬?，其中胺碘酮應(yīng)用最為廣泛，其療效、副作用均已獲得重新評價[17]。以往胺碘酮因副作用多而被作為二線藥物使用，原因在于國外應(yīng)用此藥的劑量較大，導(dǎo)致副作用較多。目前，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)小劑量胺碘酮治療心律失?；颊呷钥色@得一定療效，且副作用少，可作為治療心律失?；颊叩某Ｓ脧V譜抗心律失常藥物，此觀點在張濤等[18-20]國內(nèi)學(xué)者的研究中均已得到證實。Stevenson等[21-22]的研究均表明，胺碘酮治療心肌梗死與心力衰竭患者具有較高的安全性與有效性，但對心律失常作用較小，尤其是對頑固性心律失常起效慢且效果欠佳，這使得臨床以增加藥物劑量來提高臨床療效，但劑量增大增加了副作用的發(fā)生概率。因此，藥物聯(lián)合治療心律失?；颊叱蔀槟壳暗囊淮笱芯繜狳c，而美托洛爾為首選的聯(lián)用藥物。

美托洛爾主治各種類型的高血壓和心絞痛，通過靜脈注射劑可對心律失常產(chǎn)生效果。美托洛爾具有選擇性阻斷β1受體的作用，對β2受體阻斷作用較弱，主要在肝臟內(nèi)消除，少量經(jīng)尿液排出，吸收率高達95%，其首過效應(yīng)達50%～60%，有效血藥濃度為262 ng/ml，可有效降低患者的心率、心肌收縮力和神經(jīng)元興奮性，降壓效果顯著。葛曉平等[23]認(rèn)為，美托洛爾的作用機制為降低異位搏起頻率與竇性心率，通過減緩房室交界處的興奮傳導(dǎo)而減輕心律失常，但效果不明顯，需與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用。近年來，國內(nèi)大量文獻資料顯示，美托洛爾可明顯增強胺碘酮的作用，進而達到較強的抗心律失常作用。國內(nèi)外已有研究證明，自主神經(jīng)系統(tǒng)是穩(wěn)定心血管系統(tǒng)的重要系統(tǒng)之一，交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致心肌缺血、心律失常等心血管病的致殘率、病死率上升[24]。美托洛爾雖然無法直接控制心律失常，但能增強胺碘酮的抗心律失常作用，這可能與美托洛爾預(yù)先減弱了患者的交感神經(jīng)張力，從而增強了胺碘酮的作用。楊寶峰等[25]在“最佳靶點學(xué)說”里提出，美托洛爾可能對胺碘酮阻滯各離子通道的強度與效應(yīng)起著平衡作用。正常狀態(tài)下，機體心肌細胞的各離子通道均處于一個平衡狀態(tài)；而病理狀態(tài)下，心肌細胞的各離子通道處于紊亂狀態(tài)或偏離平衡點，進而引發(fā)心律失常。失衡中起主要作用的離子通道可作為引發(fā)心律失常的主要靶點，若藥物直接作用于主要靶點，則可達到較好的抗心律失常作用。胺碘酮同時具備Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理效應(yīng)，無負(fù)性頻率依賴性，能夠使鉀離子通道的阻滯作用不受心率強弱的影響，鈉離子通道阻滯劑則相反，其表現(xiàn)出正性頻率依賴性，若心率過快，則鈉離子通道的阻滯作用會增強，由此可見，鈉離子通道阻滯劑的這種正性頻率依賴性對抑制心律失常具有一定作用，但過度抑制鈉離子通道可造成心肌細胞離子加速流失且失衡，從而增加死亡風(fēng)險。先予以心率失?；颊呙劳新鍫栔委熡兄跍p緩心率，控制胺碘酮對鈉離子通道的阻滯作用，以平衡心肌細胞的離子流，故美托洛爾聯(lián)用胺碘酮治療心律失?；颊叩目尚行暂^高。

4 小結(jié)

心律失常對人類健康的威脅較大，但抗心律失常藥本身帶有致心律失常的作用，需合理應(yīng)用。胺碘酮作為廣譜抗心律失常藥物，其致心律失常的作用較小，其治療頑固性心律失常的效果欠佳，需增加藥物劑量以提高療效，而增加藥物劑量意味著增加副作用，致使聯(lián)用藥物治療成為研究熱點。美托洛爾雖然抑制心律失常的作用不突出，但聯(lián)合胺碘酮治療可顯著增強胺碘酮的抗心律失常作用，國內(nèi)外已有諸多資料證明美托洛爾與胺碘酮聯(lián)用抗心律失常的可行性較高。