急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展

王勇，陳勝利，李賽男，程啟燕，吳青原，王敏

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 404000）

近年來，隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變，急性缺血性腦卒中（acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。該病主要是由于人體腦部部分血管堵塞引起的血流循環(huán)障礙、缺血和缺氧，從而導(dǎo)致局部腦組織發(fā)生軟化、壞死，多發(fā)于中老年人，是臨床常見的大腦血管疾病[2]。若不及時(shí)給予有效治療，可導(dǎo)致患者發(fā)生偏癱、失語等癥狀，甚至威脅患者的生命安全[3]。目前血管內(nèi)介入治療技術(shù)是治療ACI大血管閉塞最有效的方法，與單純藥物（包括靜脈溶栓）治療比較，血管內(nèi)治療增加患者閉塞血管再通率，改善預(yù)后，臨床研究表明，血管內(nèi)治療在急性缺血性卒中大血管閉塞治療效果方面具有明確優(yōu)勢(shì)[4]。但隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，雖然患者血管再通率得到明顯改善，而疾病預(yù)后卻未見明顯改善，甚至有研究顯示血管內(nèi)治療患者HT的發(fā)生率明顯增加[5-6]。HT是腦卒中后出血進(jìn)入缺血性腦區(qū)，是血管內(nèi)治療的主要并發(fā)癥，同時(shí)，也是導(dǎo)致患者ACI預(yù)后較差，增加患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，因此，對(duì)HT進(jìn)行研究對(duì)改善急性缺血性卒中血管內(nèi)治療預(yù)后具有重要意義。本文就可能導(dǎo)致急性缺血性卒中血管內(nèi)治療患者發(fā)生HT的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為臨床治療預(yù)防HT提供參考。

1 HT發(fā)生機(jī)制

HT的嚴(yán)重程度差異較大，可從微小出血到大出血。臨床研究通常將HT分為小瘀點(diǎn)出血梗死（hemorrhageinfarction，HI1）、融合瘀點(diǎn)出血梗死（HI2）和小實(shí)質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH1型，小于梗死面積的30%，輕度占位效應(yīng)）和大瘀點(diǎn)出血（PH2型，大于梗死面積的30%，明顯占位效應(yīng)）[7]。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)的惡化情況，出血轉(zhuǎn)化也常被分為有癥狀組或無癥狀組，在卒中發(fā)生后36 h內(nèi)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加4分以上即為有癥狀HT[8]。其中大出血是可能出現(xiàn)的癥狀，并對(duì)卒中結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，因此，有必要進(jìn)行預(yù)防。然而，即使是無癥狀，HT也會(huì)導(dǎo)致腦卒中的預(yù)后惡化，尤其是在腦卒中發(fā)作數(shù)周至數(shù)月后評(píng)估認(rèn)知和神經(jīng)功能時(shí)，其可能與HT引起的腦水腫加重和血液毒性作用相關(guān)。因此，減少較小的HT也可能有利于中風(fēng)患者預(yù)后。

近年來有研究者對(duì)HT的發(fā)生機(jī)制展開相關(guān)研究，但目前尚無明確結(jié)論，可能與血管壁缺血性損傷相關(guān)[9]，原因?yàn)檠荛]塞后導(dǎo)致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧及變性壞死，從而降低細(xì)胞膜上的酶活性，從而使細(xì)胞內(nèi)滲透壓異常升高；同時(shí)，隨著患者缺血狀態(tài)的進(jìn)一步發(fā)展，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）損傷逐漸加重，導(dǎo)致血管通透性異常增高、紅細(xì)胞滲出、毛細(xì)血管破裂，進(jìn)而發(fā)生血管源性水腫。BBB主要組成結(jié)構(gòu)包括基底膜、血管內(nèi)皮細(xì)胞及膠質(zhì)膜，缺血會(huì)對(duì)BBB結(jié)構(gòu)造成一定程度的破壞，研究顯示，HT患者多存在BBB損傷[10]，因此，缺血性BBB損傷在HT的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。有研究者認(rèn)為閉塞血管再通也屬于HT的發(fā)生機(jī)制，主要是由于患者血塊溶解后，血液回流入缺血且異常通透的血管床，導(dǎo)致患者發(fā)生缺血再灌注損傷，進(jìn)一步加重腦組織損傷，進(jìn)而發(fā)生致命性的繼發(fā)性出血[11]。此外，側(cè)支循環(huán)建立也是導(dǎo)致HT發(fā)生的重要原因之一，患者在治療過程中會(huì)發(fā)生側(cè)支循環(huán)的建立和開放，但其壞死的毛細(xì)血管及新生側(cè)支血管在較高壓力的血流沖擊下易發(fā)生滲血或破裂出血[12]。

2 HT預(yù)測(cè)因素

2.1 臨床因素預(yù)測(cè) 與接受血管內(nèi)治療患者HT發(fā)生相關(guān)的臨床因素較多，如高齡、高血壓、高血糖等。李朝暉[13]等對(duì)導(dǎo)致HT發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)心房纖顫、NIHSS評(píng)分及溶栓前頭顱CT有早期缺血改變等均可導(dǎo)致急性缺血性腦損傷；同時(shí)Jickling[14]等通過動(dòng)物中風(fēng)模型發(fā)現(xiàn)，年齡增加、高血壓和高血糖與HT密切相關(guān)。

2.1.1 高齡 在中風(fēng)患者中，年齡增加與HT風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。目前，年齡對(duì)HT的影響機(jī)制尚未明確，可能隨著年齡的增加患者的身體機(jī)能逐步衰退，加之高齡患者多伴有各種基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病等，易引起微血管變性，血管彈性降低，血管壁受損，造成血管出血，增加患者并發(fā)HT的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2.1.2 高血壓 高血壓也可增加接受血管內(nèi)治療患者患HT的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)推測(cè)，血壓的急性升高會(huì)直接影響B(tài)BB的通透性并增加HT。Lapchak[16]在兔血栓模型研究中發(fā)現(xiàn)，急性高血壓促進(jìn)了tPA相關(guān)的HT，而降低大鼠卒中前血壓可降低HT發(fā)生率，表明tPA治療后患者血壓升高與HT相關(guān)。當(dāng)收縮壓從140 mmHg上升至180 mmHg時(shí)，患HT的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，此外，2018年中國(guó)ACI早期血管內(nèi)介入治療指南也顯示，在服用tPA前將血壓降至185/110mmHg以下是降低HT風(fēng)險(xiǎn)的方法之一。慢性高血壓對(duì)腦循環(huán)的影響也可能增加HT的風(fēng)險(xiǎn)。慢性高血壓可改變患者血管系統(tǒng)，增加血管阻力，降低血管順應(yīng)性，損害側(cè)支循環(huán)；同時(shí)，高血壓還可能促進(jìn)活性氧的形成，血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）的激活和炎癥，從而促進(jìn)BBB的破壞和HT的發(fā)生。

2.1.3 高血糖 血糖升高也與HT風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在瞬時(shí)大鼠模型中，急性高血糖會(huì)增加BBB的破壞和HT的發(fā)生率。目前對(duì)于高血糖如何增強(qiáng)HT尚不明確，推測(cè)可能與高血糖可促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生、MMP活性和促炎細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)。升高的血糖也可能通過對(duì)血管系統(tǒng)的影響而加重缺血性損傷的嚴(yán)重程度，從而導(dǎo)致HT。ACI患者在接受血管治療前降低血糖是否能降低HT的發(fā)生率，目前尚不明確，還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

HT的發(fā)生也與凝血系統(tǒng)相關(guān)，如抗凝血?jiǎng)?、抗血小板和溶栓藥物的使用均可能增加患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)BBB被破壞時(shí)，改變凝血狀態(tài)可能增加HT的可能性，并可能通過將較小的瘀點(diǎn)出血轉(zhuǎn)變?yōu)檩^大的實(shí)質(zhì)出血而使HT惡化。目前抗凝血?jiǎng)┮驯蛔C明會(huì)增加HT的風(fēng)險(xiǎn)。ACI發(fā)作后，早期使用抗凝血?jiǎng)⒏嗡鼗蛞乐Z肝素在一定程度上會(huì)對(duì)HT的發(fā)生產(chǎn)生促進(jìn)作用，可能與BBB基底膜中的重要組成Ⅳ型膠原蛋白相關(guān)，其突變可促進(jìn)與抗凝劑相關(guān)的腦出血，臨床實(shí)踐也證實(shí)ACI發(fā)生后的24 h內(nèi)基底膜的Ⅳ型膠原蛋白會(huì)減少?？寡“逅幬镆矔?huì)增加患者患HT的風(fēng)險(xiǎn)。tPA治療前使用抗血小板藥物或tPA治療后24 h內(nèi)使用抗血小板藥物會(huì)增加tPA相關(guān)HT的風(fēng)險(xiǎn)。此外，雙重抗血小板治療也增加了卒中后HT的風(fēng)險(xiǎn)，目前抗血小板治療已被納入HT的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。

2.1.4 再灌注時(shí)間 再灌注在ACI患者的缺血病灶的存活中具有重要作用，但其時(shí)間的延遲也會(huì)在一定程度上增加HT風(fēng)險(xiǎn)，其誘導(dǎo)HT發(fā)生的機(jī)制包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、BBB通透性等。一旦患者發(fā)生腦缺血后，會(huì)進(jìn)一步引發(fā)包括離子濃度變化、氧自由基和水鈉累積、蛋白水解激活等一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)一步導(dǎo)致BBB破壞。早期再灌注可降低HT的風(fēng)險(xiǎn)，延遲再灌注會(huì)增加BBB的破壞和HT的風(fēng)險(xiǎn)，原因可能為活性氧（reactive oxygen species，ROS）、白細(xì)胞來源的MMP-9和腦來源的MMP-2在BBB早期破壞和HT早期發(fā)生中起重要作用。相反，腦源性血管重構(gòu)、MMPs（MMP-9、MMP-2和MMP-3）、其他腦蛋白酶（纖溶酶、內(nèi)源性tPA、尿激酶等）、ROS和神經(jīng)炎癥可導(dǎo)致BBB和HT的延遲，部分進(jìn)入大腦的單核細(xì)胞可能會(huì)阻止HT的延遲。

2.2 神經(jīng)影像學(xué) 現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展促使其已能客觀評(píng)價(jià)缺血半暗帶腦組織的存在及范圍，不僅促進(jìn)了從依賴時(shí)間窗到影像學(xué)急診檢查結(jié)果指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化治療方案的觀念和技術(shù)的轉(zhuǎn)變，也有助于ACI患者在接受血管內(nèi)治療后發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

2.2.1 計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）頭顱CT掃描作為臨床常用的檢查方法，患者早期CT局灶性低密度表現(xiàn)、腦溝消失等均可作為血管治療后發(fā)生HT的預(yù)測(cè)參數(shù)[17]。但早期單純的頭顱CT難以準(zhǔn)確判斷缺血部位，導(dǎo)致其在HT的預(yù)測(cè)中存在較大的局限性。近年來，隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，動(dòng)態(tài)CT灌注成像技術(shù)的出現(xiàn)為HT的預(yù)測(cè)提供了新的保障，該技術(shù)可通過直接探測(cè)患者BBB的功能提高HT的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。耿云平等[18]研究發(fā)現(xiàn)80%以上的ACI患者在發(fā)病3 h內(nèi)梗死部位微血管通透性異常升高，而接受血管治療后發(fā)生HT的患者微血管通透性異常升高更為顯著，表明CT可作為HT的預(yù)測(cè)因素之一。

Alberta卒中計(jì)劃早期CT評(píng)分（ASPECTS）是缺血性卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)因素之一，以評(píng)估平掃腦CT預(yù)先設(shè)定前循環(huán)區(qū)域的腦實(shí)質(zhì)低密度作為早期缺血特征，研究顯示平掃及增強(qiáng)CT的ASPECT評(píng)分與腦膜側(cè)支循環(huán)分級(jí)具有良好的相關(guān)性，而側(cè)支循環(huán)與HT的發(fā)生密切相關(guān)，故ASPECT評(píng)分也可作為HT的預(yù)測(cè)因素之一[19]。

2.2.2 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）相比CT，MRI可根據(jù)需要顯示任意角度的腦部切面像，同時(shí)，具有高于CT數(shù)倍的軟組織分辨能力，可更清晰的顯示其腦部的血管結(jié)果。在MRI增強(qiáng)掃描中，BBB破壞可導(dǎo)致造影劑滲透至血管外的腦組織中，從而導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化。有學(xué)者采用MRI檢查Wister鼠腦部圖像及進(jìn)行扎噴酸葡甲胺（Gd-DTPA）檢查[20]，結(jié)果顯示，Gd-DTPA強(qiáng)化可作為接受生HT的預(yù)測(cè)因素之一。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是通過水分子運(yùn)動(dòng)提供基于腦生理狀態(tài)信息的一種方法，其對(duì)血管治療后發(fā)于ACI診斷的敏感度和特異度分別高達(dá)94%、100%，是診斷顱腦病變的有效方法。表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）的下降以及局部病灶高信號(hào)的顯示與機(jī)體腦組織缺血缺氧、BBB滲透性增加等多種因素有關(guān)，張雪海等[21]研究顯示ADC值的降低可反映患者病理狀態(tài)的嚴(yán)重程度，可作為預(yù)測(cè)血管治療后繼發(fā)HT的有效指標(biāo)。

2.3 血液生物標(biāo)志物 一般認(rèn)為患者發(fā)生HT時(shí)，病灶部位的生化異常常早于功能異常，因此，尋找更早、更具有實(shí)用價(jià)值的血清生物標(biāo)志物是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2.3.1 血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（plasma matrix metalloproteinase，MMPS）腦卒中后的炎癥作為繼發(fā)性腦損傷的機(jī)制和潛在的組織修復(fù)作用越來越受到關(guān)注，炎癥在HT中的作用是一個(gè)不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域。大量研究證實(shí)MMPS在缺血性BBB損傷中具有重要的作用，尤其是MMP-9，可促進(jìn)BBB破損和HT發(fā)生[22-23]。王芳等[24]研究顯示，ACI患者M(jìn)MP-9水平異常升高是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，24 h內(nèi)其水平升高通常預(yù)示會(huì)出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性血腫。主要是由于外周血單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)，單核細(xì)胞進(jìn)入大腦，成為巨噬細(xì)胞，也產(chǎn)生MMP-9。血源性MMP破壞BBB導(dǎo)致HT的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能是血漿MMP-9通過直接作用于緊密連接蛋白（TJPs）而從血管腔側(cè)打開BBB，也可能被內(nèi)皮細(xì)胞吸收并作用于基底膜。另外，進(jìn)入大腦的中性粒細(xì)胞可釋放MMP，直接作用于TJPs和/或基板。MMPS可破壞內(nèi)皮-周細(xì)胞-星形細(xì)胞復(fù)合體，促進(jìn)BBB損傷，促進(jìn)HT。血液生物標(biāo)志物可能對(duì)識(shí)別缺血性中風(fēng)患者的HT風(fēng)險(xiǎn)有幫助。HT風(fēng)險(xiǎn)增加的患者可能需改進(jìn)血管內(nèi)治療方法，或使用藥物預(yù)防HT。

2.3.2 血漿細(xì)胞纖連蛋白（fibronectin，c-Fn）水平 c-Fn廣泛參與細(xì)胞的遷移、粘附、止血及組織修復(fù)等過程，調(diào)動(dòng)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除損傷組織處有害物質(zhì)，具有生長(zhǎng)因子作用。王健安等[25]通過前瞻性研究顯示，ACI患者c-Fn水平與HT呈正相關(guān)，表明c-Fn水平也可作為導(dǎo)致HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)接受血管治療患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有一定的參考價(jià)值。但目前對(duì)于c-Fn導(dǎo)致HT發(fā)生的機(jī)制尚不明確，還有待于進(jìn)一步研究。

2.3.3 鈣結(jié)合蛋白（Ca-binding protein，S100B）S100B是鈣信號(hào)系統(tǒng)中的重要成分，具有調(diào)控生理代謝和基因表達(dá)、控制細(xì)胞正常生長(zhǎng)和發(fā)育的作用。有研究表明溶栓治療前S100B濃度與HT發(fā)生率呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[26-27]。

2.3.4 雙調(diào)蛋白（amphiregulin）雙調(diào)蛋白是一種穿膜糖蛋白，具有刺激人成纖維細(xì)胞和部分腫瘤細(xì)胞增殖的作用[28]。該因子通過改變鈣黏蛋白（ecadherin）緊密連接促進(jìn)中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞層的遷移，促進(jìn)白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的釋放及通過絲裂原激活蛋白（mitogen-activated protein,MAP）激酶通路增加MMP-9及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)量。因此，雙調(diào)蛋白也有可能促進(jìn)HT的發(fā)生。

3 小結(jié)

隨著急性血管內(nèi)治療技術(shù)的開展，在提高患者血管再通率、改善患者臨床癥狀的同時(shí)也增加了HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為進(jìn)一步的診療帶來一定的難度。部分臨床因素、神經(jīng)影像學(xué)及血液生物標(biāo)志物可作為HT再發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，但目前對(duì)于HT的發(fā)生尚存在許多不確定的因素，且缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，如術(shù)后亞低溫治療、介入人員從事該職業(yè)年限及術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)相關(guān)具體血壓、術(shù)中血壓等具體控制范圍、不同介入材料等均可能會(huì)影響HT的發(fā)生，因此，還需進(jìn)一步探討。