MicroRNA在肺癌順鉑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

白思特 韋忠恒

廣西壯族自治區(qū)百色市右江區(qū)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,廣西 百色 530000

非蛋白質(zhì)編碼微小RNA(microRNA,miRNA)是一類長度約20-25個堿基對構(gòu)成的非編碼小分子單鏈RNA，它通過與靶mRNA 的3’UTR特異結(jié)合，引起mRNA降解或者翻譯抑制，調(diào)控基因表達(dá)[1]。到目前為止已經(jīng)報道的人類miRNA的數(shù)量超過21,000,它調(diào)節(jié)超過60%的蛋白質(zhì)編碼基因的表達(dá)。目前已確定 miRNA在調(diào)控免疫系統(tǒng)、細(xì)胞增殖和分化、生長發(fā)育、腫瘤和細(xì)胞周期中有著重要作用。miRNA同時與惡性腫瘤密切相關(guān)，可以促進(jìn)或者抑制腫瘤發(fā)生[2]。第一個被發(fā)現(xiàn)的miRNA(lin-4)存在于秀麗隱桿線蟲中，它調(diào)控 lin-14基因的蛋白質(zhì)表達(dá)[3];幾年之后在線蟲中發(fā)現(xiàn)第二個miRNA(let-7)[4]。這兩個miRNA的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了成為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的熱點之一，目前miRNA已經(jīng)成為人們闡明一些重要疾病的發(fā)生機(jī)制和進(jìn)行疾病診斷與治療的新切入點。

1 微小RNA在腫瘤中生物學(xué)功能

2002年Calin等[5]首次在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中發(fā)現(xiàn)has-miR-15a和has-miR-16-1下降或缺失，特別是在試圖識別染色體13q14上的腫瘤抑制基因時，該基因在CLL中經(jīng)常缺失。這個關(guān)鍵區(qū)域并不包含編碼腫瘤抑制基因的蛋白質(zhì)，而是實際上包含了兩個在同一多順反子RNA中表達(dá)的miRNA基因：miR-15a、miR-16-1。這一結(jié)果首次證明了miRNA可能與人類癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，由此確立了miRNA與腫瘤的相關(guān)性。先前研究發(fā)現(xiàn)miRNA的特異性表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，其中一些miRNA呈現(xiàn)出促癌或抑癌作用[6]。比如miR-135a 抑制劑對miR-135a的阻滯使 MES-SA和A549紫杉醇耐藥細(xì)胞系對紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡敏感[7]。抑制miR-221或miR-222 表達(dá)使MDAMB-468細(xì)胞對他莫昔芬誘導(dǎo)的細(xì)胞生長停滯和凋亡敏感[8]。miR-451的過表達(dá)通過上調(diào)MDR1表達(dá)使乳腺癌細(xì)胞系MCF-7對阿霉素敏感[9]。miR-214的增加和let-7i的表達(dá)減少與卵巢癌細(xì)胞系中的順鉑耐藥性有關(guān)[10-11]。這些研究也進(jìn)一步證實了miRNA的新的作用，即miRNA不僅參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、周期調(diào)控，而且對化療耐藥也產(chǎn)生重要影響。Cao等[12]研究順鉑耐藥的A549細(xì)胞的生存能力及miR-192-5P和Bcl-2的表達(dá)水平時發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥的A549細(xì)胞中miR-192-5P的表達(dá)水平明顯低于正常細(xì)胞，miR-192-5P主要作用于Bcl-2，進(jìn)一步證實通過抑制miR-192-5P使Bcl-2蛋白表達(dá)量明顯增高，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻，從而產(chǎn)生耐藥性。秦學(xué)博等[13]PC9和PC9/AB11細(xì)胞株microRNA表達(dá)譜存在明顯差異，初步篩選到了13個與肺腺癌吉非替尼耐藥密切相關(guān)的miRNAs，為進(jìn)一步深入研究miRNA在肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥中的作用及其分子機(jī)制提供了實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)。并由以上的研究發(fā)現(xiàn)miRNA與腫瘤的具有一定的相關(guān)性。這些研究也從一方面證實miRNA不斷影響著我們目前治療的諸多方面，從而為我們治療腫瘤擴(kuò)大了更廣闊的空間。

2 順鉑耐藥的機(jī)制研究 順鉑(Cisplatin)是最為常見第三代鉑類藥物

能與腫瘤細(xì)胞中的DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能[14]，從而激活腫瘤細(xì)胞的凋亡途徑，對多種腫瘤細(xì)胞均有很好的殺傷活性。先前成功的案例如在睪丸癌中，聯(lián)合博來霉素和依托泊苷使順鉑的治愈率高達(dá)95%[15]，除了在睪丸癌中突出成功以外，其他廣泛的多種實體腫瘤，如卵巢、肺、膀胱、頭頸、宮頸腫瘤也被證實對順鉑有高度的反應(yīng)[16]。雖然順鉑是如此高效，但在治療周期中獲得的固有耐藥性和耐藥性是相對常見的，這些是目前順鉑抗癌治療中的主要挑戰(zhàn)。產(chǎn)生耐藥的原因有許多，比如DNA損傷的識別、HER-2/neu基因的過表達(dá)、PI3-K/Akt通路的激活、p53功能的缺失、抗凋亡基因bcl-2的高表達(dá)、細(xì)胞凋亡途徑caspase途徑干擾等。順鉑在低氯濃度條件下，通過水合過程變成高度活性的共價順鉑，與DNA堿基結(jié)合，形成DNA加合物。順鉑誘導(dǎo)的DNA加合物阻止轉(zhuǎn)錄和DNA合成，進(jìn)而觸發(fā)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，細(xì)胞有計劃地試圖消除病變。如細(xì)胞周期被阻止，為DNA修復(fù)機(jī)制移除損傷提供了足夠的時間。在修復(fù)受損或過度損傷的情況下，細(xì)胞會發(fā)生凋亡。一旦順鉑引起許多不同的DNA損傷，大多數(shù)主要的DNA修復(fù)系統(tǒng)都參與消除順鉑引起的DNA損傷。DNA損傷修復(fù)有多種方式，比如核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯配修復(fù)(MMR)、同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)都一起參與了順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷后的修復(fù)過程。此外順鉑引起的DNA損傷還可以通過一種稱為跨病變合成(TLS)的系統(tǒng)簡單地復(fù)制受損分子來耐受。其中順鉑產(chǎn)生的大量DNA加合物主要由核苷酸切除修復(fù)(NER)途徑修復(fù)。這種修復(fù)機(jī)制由兩條子路組成：全球基因組修復(fù)(GGR)，它識別和修復(fù)整個基因組的損傷；轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)(TCR)，它處理主動轉(zhuǎn)錄基因的病變。這一系列復(fù)雜過程主要由內(nèi)切酶XPF/ERCC1和XPG主要參與[17]。Ferry等[18]研究表明核酸苷切除修復(fù)NER的增強可導(dǎo)致細(xì)胞株的耐藥,進(jìn)一步的研究也證實內(nèi)切修復(fù)交叉補體1(ERCC1)的過表達(dá)也與順鉑耐藥有關(guān)。據(jù)報道，多個miRNAs通過靶向DNA修復(fù)基因參與DNA損傷修復(fù)。MiR-192通過抑制HepG2細(xì)胞中的ERCC3和ERCC4來抑制NER[19]。在順鉑作用下，過表達(dá)miR-33b-3p的A549細(xì)胞表現(xiàn)出較低的γH2A.X水平，這就表明miR-33b-3p促進(jìn)了DNA損傷修復(fù)。此外，miR-33b-3p的異位表達(dá)增強了ERCC1在A549細(xì)胞中的表達(dá)，這在NER對順鉑-DNA加合物的修復(fù)中起著關(guān)鍵作用[20]。但是miR-33b-3p調(diào)控ERCC1表達(dá)的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。雖然目前尚有機(jī)制暫未明確，但是這也無法忽略順鉑化療治療睪丸癌在臨床上取得的成功。睪丸癌細(xì)胞對順鉑的超敏反應(yīng)反映了臨床反應(yīng)，為了揭示可能解釋這種現(xiàn)象的分子機(jī)制，人們進(jìn)行了大量的研究[21]。數(shù)據(jù)表明，睪丸細(xì)胞的DNA修復(fù)缺陷是該類型腫瘤對順鉑高度敏感的決定因素。事實上，睪丸細(xì)胞系修復(fù)鉑-DNA加合物的能力低于膀胱系細(xì)胞系，無論是在整個基因組中還是在活躍轉(zhuǎn)錄的基因中都觀察到了這一點。隨后，通過測定細(xì)胞提取物去除鉑-DNA加合物的能力，證實睪丸癌細(xì)胞株的DNA修復(fù)能力較低，在細(xì)胞提取物中加入XPA蛋白足以恢復(fù)體外DNA修復(fù)能力。有趣的是，在紫外線照射的細(xì)胞[22]中沒有發(fā)現(xiàn)XPA是NER的限速蛋白，后來在用順鉑處理的睪丸癌細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)了這一點，這表明低水平的XPA蛋白并不是增加對順鉑敏感性的原因[23]。最近有研究顯示與膀胱癌細(xì)胞系相比，睪丸癌細(xì)胞系被證明具有正常的鏈內(nèi)加合物和鉑-DNA加合物修復(fù)，但I(xiàn)CL修復(fù)水平降低。在這些研究中，睪丸細(xì)胞中低水平的ERCC1-XPF復(fù)合體與低ICL修復(fù)密切相關(guān)，這種蛋白復(fù)合體似乎是這些損傷修復(fù)和細(xì)胞順鉑耐藥的限制因素[24]。順鉑對其他腫瘤具有與一線治療相似的療效，這一事實有力地表明DNA修復(fù)機(jī)制在耐藥中起著重要作用，也為miRNA對腫瘤治療提供了新的研究方向。

3 MiRNA在腫瘤順鉑耐藥的作用

miRNA對順鉑轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)關(guān)鍵在于細(xì)胞內(nèi)順鉑的濃度。順鉑的耐藥性是由于進(jìn)入細(xì)胞的藥物被更好地清除，以及細(xì)胞被損傷后DNA修復(fù)機(jī)制的高效率導(dǎo)致的。順鉑被細(xì)胞大量泵出，促使細(xì)胞內(nèi)順鉑濃度降低，從而導(dǎo)致耐藥。但是由于順鉑轉(zhuǎn)運的方式多樣，我們不能簡單地通過增加劑量來克服細(xì)胞耐藥性，因為我們細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)順鉑的轉(zhuǎn)運蛋白促使細(xì)胞耐藥。ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族(ATP-binding cassette transports Family)是一組跨膜蛋白，具有ATP結(jié)合區(qū)域的單向底物轉(zhuǎn)運泵，它是以主動轉(zhuǎn)運的方式完成細(xì)胞對順鉑的跨膜轉(zhuǎn)運。銅轉(zhuǎn)運P型三磷酸腺苷ATP7A和ATP7B是目前研究發(fā)現(xiàn)促使鉑類藥物流出細(xì)胞的兩類轉(zhuǎn)運蛋白，這兩類轉(zhuǎn)運蛋白在順鉑耐藥的細(xì)胞中明顯高表達(dá)[25-26]促使順鉑轉(zhuǎn)運能力下降，進(jìn)一步導(dǎo)致耐藥。Song等[27]研究發(fā)現(xiàn)，miR-495-3P可靶向下調(diào)ATP7A促使細(xì)胞對順鉑耐藥。在ATP7A的30個非編碼區(qū)中，miR-495有3個結(jié)合位點，miR-495的抑制對攜帶第一和第二miR-495結(jié)合區(qū)突變的載體中的GFP強度沒有影響，但阻斷miR-495會影響含有第三結(jié)合位點突變的突變載體中的EGFP強度?？梢越忉尩氖?，第三個結(jié)合位點在miR-495對ATP7A的調(diào)控中起著次要的作用。在70%的食管癌患者腫瘤細(xì)胞中存在金屬硫蛋白的過表達(dá)，它的過表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與順鉑的耐藥性有關(guān)[28]。

miRNA對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) 細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK)是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其主要作用是控制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換。這些酶包含兩個亞基，一個催化CDK亞基，一個激活CDK的調(diào)節(jié)周期蛋白亞基。兩類細(xì)胞周期蛋白-CDK調(diào)節(jié)細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)入S期：D型細(xì)胞周期蛋白激活CDK4/6，細(xì)胞周期蛋白E激活CDK2。細(xì)胞周期蛋白E2是細(xì)胞周期蛋白E家族的成員，其主要功能是通過CDK2的結(jié)合和Rb蛋白的磷酸化使細(xì)胞從G0/G1期過渡到S期[29-30]。miR-25在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和人小細(xì)胞肺癌腫瘤組織中均過表達(dá)，在H510A細(xì)胞中下調(diào)miR-25-3P的表達(dá)不僅可以降低腫瘤細(xì)胞對順鉑的耐藥性，而且同時可以降低其生長速度和侵襲能力。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)miR-25-3P能導(dǎo)致下游因子CDK2和CyclinE的表達(dá)量降低，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1阻滯[31]。miR-545在肺癌組織中不如在鄰近的非癌性組織中豐富.這表明miR-545在肺腫瘤中表達(dá)不足，可能作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。研究證實細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4基因是miR-545的直接靶標(biāo),miR-545在G0/G1期誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，因此也讓miR-545成為肺癌治療的潛在靶點[32]，進(jìn)一步印證了miRNA對細(xì)胞周期影響順鉑耐藥。

miRNA對EMT的調(diào)節(jié) EMT這一過程始于原發(fā)腫瘤，癌細(xì)胞失調(diào)細(xì)胞黏附，下調(diào)E-cadherin等蛋白質(zhì)，上調(diào)Vimentin和N-cadherin等更具運動性、間充質(zhì)樣表型的蛋白質(zhì)。這一系列過程被稱為上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),EMT是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程[33]。同時通過研究也發(fā)現(xiàn)EMT是NSCLC細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥的重要原因之一[34]。Demin Jiao研究[35]通過PC-9細(xì)胞和HCC-827細(xì)胞的EMT標(biāo)志物E-cadherin和Vimentin的免疫熒光染色證實，miR-1-3p和miR-206抑制了Akt和Erk途徑下游的c-Met，并阻斷了HGF誘導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，這一證據(jù)提示miR-1-3p和miR-206逆轉(zhuǎn)HGF刺激的肺癌細(xì)胞EMT可能是克服吉非替尼耐藥的另一個重要機(jī)制。順鉑耐藥的肺腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出EMT特征并增強多藥耐藥1(multiple drug resistant，MDR1)基因MDR1的表達(dá)，以往的研究表明化療藥物可以誘導(dǎo)EMT，增強侵襲能力，導(dǎo)致耐藥[36-37]。Snail和ZEB1是兩個重要的EMT誘導(dǎo)劑[38]。多藥耐藥基因1(MDR1，ABCB1)編碼P-糖蛋白(P-gp)，通過降低藥物有效細(xì)胞內(nèi)濃度，成為耐藥的藥物載體之一促進(jìn)耐藥[39]。Qing等[40]發(fā)現(xiàn)miR-206在人肺腺癌順鉑耐藥細(xì)胞中的過度表達(dá)通過靶向MET并抑制其下游PI3K/AKT/mTOR信號通路來抑制EMT和順鉑耐藥。通過檢測PI3K選擇性抑制劑LY294002或mTOR抑制劑雷帕霉素處理A549/DDP細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)miR-206的低表達(dá)和高水平的MET與肺腺癌患者順鉑敏感性差密切相關(guān)，Snail和ZEB1等EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)減少是miR-206水平下調(diào)到EMT的分子機(jī)制之一。miR-206的激活或其靶基因途徑的失活可能是逆轉(zhuǎn)人肺腺癌順鉑耐藥細(xì)胞順鉑耐藥性的潛在策略。此外miRNA也能通過諸如細(xì)胞凋亡途徑、細(xì)胞自噬等多種方式影響細(xì)胞耐藥，以上多種形式和通路的出現(xiàn)也為miRNA的影響順鉑耐藥提供了新的研究思路，為我們解決耐藥提供了更加廣闊的前景。

4 肺癌中MiRNA的研究進(jìn)展

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2015年我國新發(fā)肺癌病例約為73萬，因肺癌死亡病例約為61萬人，嚴(yán)重威脅人類健康。目前盡管肺癌的多種治療模式，諸如手術(shù)、化療、分子靶向治療、放射治療、免疫治療等越來越趨于規(guī)范，同時以基因測序等更加精準(zhǔn)的檢測手段的出現(xiàn)，肺癌診斷和治療取得了長足的進(jìn)步，但是由于肺癌患者早期癥狀不明顯，很大一部分患者在確診肺癌時達(dá)到Ⅲ期，其中超過50%僅接受手術(shù)治療的肺癌患者會在5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致治療的失敗。盡管目前治療手段如此繁多，但是肺癌的治療仍舊很難取得進(jìn)展，這也從另一方面激勵著miRNA的研究的不斷深入。

miRNA抑制肺癌轉(zhuǎn)移MiR-138-5p被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子，它與癌旁組織相比，miR-138-5p在許多癌組織中的表達(dá)降低，并且miR-138-5p的表達(dá)降低與患者的臨床病理因素和生存不良密切相關(guān)。在非小細(xì)胞肺癌病例中，miR-138-5p參與GADD45A的升高并抑制細(xì)胞生長。miR-21的靶點已被證明是多個腫瘤抑制基因的mRNA，包括PTEN、PDCD(programmed cell death)、TPM1(tropomyosin 1)和SerpinB5(serpin peptidase inhibitor, cladeB member 5)基因，這些基因不僅對癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化起負(fù)調(diào)控作用，而且能夠抑制細(xì)胞運動和侵襲。

miRNA與肺癌放射治療 放射治療(RTH)的主要目的是通過電離輻射破壞腫瘤細(xì)胞，這可以導(dǎo)致患者康復(fù)(根治性放射治療)或者緩解與局部腫瘤發(fā)展或轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病癥狀(姑息性放射治療)。這兩種治療方案對診斷為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的患者尤其重要。根治性放射治療常應(yīng)用于NSCLC的Ⅲ期，以及早期(I-II期)的患者，除非腫瘤相關(guān)原因而喪失手術(shù)資格或因患者決定退出手術(shù)。然而，根治性放射治療的研究結(jié)果仍不令人滿意。只有大約20%的I、II期患者和高達(dá)10%的III期患者實現(xiàn)了5年生存率。在Wang等研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-21與細(xì)胞對輻射反應(yīng)的相關(guān)性。在6Gy劑量輻射后分別在0、2、4、6和8小時檢測A549細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá)。輻射后miRNA-21表達(dá)增加。其水平在4小時后增加，這一現(xiàn)象可能與其調(diào)節(jié)細(xì)胞對RTH的反應(yīng)有關(guān)。為了證實這些發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明通過RNAi在A549細(xì)胞中敲除了miRNA-21，然后將細(xì)胞暴露在輻射中。結(jié)果表明，經(jīng)miRNA-21基因敲除的A549細(xì)胞的存活率明顯低于對照細(xì)胞。此外，miRNA-21基因的下調(diào)抑制了A549細(xì)胞的生長和增殖。綜上所述，由于miRNA-21的低表達(dá)抑制了A549細(xì)胞的增殖，并使細(xì)胞對輻射敏感，因此miRNA-21被認(rèn)為是一種可能的新的RTH應(yīng)答標(biāo)志物。此外他們還研究了miRNA-21的另一種作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，miRNA-21的過表達(dá)增加了A549細(xì)胞的輻射抗性，上調(diào)了EGFR/HER2信號通路，這可能與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(細(xì)胞侵襲、遷移和血管化)EMT有關(guān)。在小鼠模型中，與單獨治療相比，聯(lián)合應(yīng)用抗miRNA-21和放射治療可逐漸降低腫瘤負(fù)擔(dān)。miRNA-21具有輻射抗性和不同的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化特征。MiRNA-21的下調(diào)可能是一種新的潛在策略，通過調(diào)節(jié)輻射反應(yīng)和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中涉及的促生存信號來提高RTH的效率。其他幾種miRNAs作為癌細(xì)胞對輻射反應(yīng)的標(biāo)志物也被研究過。在A549細(xì)胞系中，miRNA-451也可能參與其中。miRNA-451的過表達(dá)可增強輻射對A549細(xì)胞集落形成能力的抑制作用，也可通過激活PTEN的表達(dá)來增強輻射對A549細(xì)胞集落形成能力的抑制作用。這兩種機(jī)制都可能通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的放射增敏。

5 miRNA的前景展望

順鉑在抗腫瘤藥中屬于研發(fā)較早、臨床應(yīng)用較廣并且作用較為顯著的一種腫瘤治療藥物，但是耐藥性同時限制了順鉑的治療，這一限制同時也是化學(xué)治療上面臨的主要挑戰(zhàn)。miRNA在肺癌順鉑耐藥性中的研究尚處于初級階段，大量通路機(jī)制尚不明確，目前已經(jīng)知道m(xù)iRNA可調(diào)控約三分之一的蛋白編碼基因的表達(dá)，影響著一些信號傳導(dǎo)通路，我們通過在不同腫瘤組織中miRNA表達(dá)水平的研究和分析發(fā)現(xiàn)，miRNA通過調(diào)節(jié)腫瘤耐藥及影響肺癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為如腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲、肺癌細(xì)胞的增殖與凋亡、腫瘤血管新生，參與肺癌的發(fā)生與演進(jìn)過程，為肺癌臨床治療提供了新思路。同時miRNA也是具有巨大潛力的分子標(biāo)志物,以miRNA為靶點設(shè)計新的藥物將為阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后提供更加有效的治療途徑。隨著研究深入我相信有效的miRNA調(diào)節(jié)劑將會在不遠(yuǎn)的未來出現(xiàn)，會為腫瘤治療開辟新的治療手段。