氬氦刀冷凍消融靶向治療中晚期惡性腫瘤的應(yīng)用進(jìn)展

智雅婧，鄭媞，那順孟和

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特010000；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010000）

癌癥在醫(yī)學(xué)上是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，其不僅影響人們的生命健康，同時，也會增加惡性腫瘤患者及社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，惡性腫瘤的治療方式主要有放療、化療、手術(shù)、免疫治療以及中醫(yī)治療等[1-2]。雖然放化療藥物治療惡性腫瘤取得一定效果，但易產(chǎn)生不良反應(yīng)或耐藥性，影響臨床治療效果。免疫治療在多種惡性腫瘤治療中取得較好的臨床效果，但也會產(chǎn)生免疫治療耐藥，同時，免疫治療不適合所有惡性腫瘤患者，導(dǎo)致治療對象受限。低溫冷凍治療疾病屬于一種傳統(tǒng)的治療手段，有史料記載古埃及人曾用低溫治療頭部復(fù)雜性骨折以及胸部炎癥反應(yīng)，冰凍還可有效治療出血與水腫[3-4]。Arnott[5]在19世紀(jì)中期時曾用不同溫度的碎冰鹽水用于治療宮頸癌、乳腺癌，這也是低溫冷凍技術(shù)在惡性腫瘤治療方面的初次嘗試。隨著冷凍技術(shù)的不斷發(fā)展，從最初的冰發(fā)展為至今的干冰、液氮以及氬氦刀，同時，也提高了低溫冷凍治療技術(shù)的控制性。惡性腫瘤臨床主要采取手術(shù)切除治療，但中晚期惡性腫瘤患者常伴有手術(shù)禁忌證而無法采取手術(shù)切除腫瘤治療，只能采取姑息性治療。冷凍消融術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、禁忌證少、操作安全等特點，在多種實體瘤治療中取得較好效果。本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探討近年來氬氦刀冷凍消融在中晚期惡性腫瘤中的應(yīng)用。

1 氬氦刀冷凍消融治療的作用機制

氬氦刀又稱氬氦微創(chuàng)靶向手術(shù)系統(tǒng)，其本質(zhì)是一種超低溫冷熱治療設(shè)備，將高壓氬氣、氦氣作為熱媒、冷媒，通過高壓氣體通過孔隙膨脹實現(xiàn)冷卻作用。氬氦刀冷凍消融系統(tǒng)包括控制、工作、治療計劃、冷凍探針、測溫探針系統(tǒng)以及輔助系統(tǒng)，在手術(shù)進(jìn)行時，冷凍探針可使目標(biāo)區(qū)域組織溫度在20 s內(nèi)快速降低至-140℃以下，然后在升溫至30～35℃，可促進(jìn)細(xì)胞微血管斷裂以及細(xì)胞崩裂，引起靶向區(qū)域組織細(xì)胞產(chǎn)生損傷。氬氦刀冷凍消融術(shù)治療與放化療可降低腫瘤的負(fù)荷速度，釋放細(xì)胞中遮蔽狀態(tài)的腫瘤抗原，促進(jìn)機體免疫能力的提高，且不損傷膠原基質(zhì)，可局部作用于大血管、膈肌以及胸壁附近的肺癌組織。由于氬氦刀冷凍消融術(shù)不涉及電源回路問題，也適用于心臟起搏器植入類患者，并且其產(chǎn)生的疼痛感輕微，患者的耐受性強，其組織的破壞程度只針對靶向區(qū)域，不損傷探針路徑周圍組織。

氬氦刀冷凍消融治療效果確切，其抗腫瘤機制主要有溶效應(yīng)、細(xì)胞凋亡效應(yīng)、微血管形成以及抗腫瘤免疫反應(yīng)。水分不僅是人體的主要成分，可使細(xì)胞的液態(tài)環(huán)境維持相對穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)溫度降低至一定范圍時，液態(tài)環(huán)境會促進(jìn)冰晶形成、滲透壓升高，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞損傷或死亡，冷凍消融技術(shù)就是通過在極低環(huán)境下誘導(dǎo)組織細(xì)胞病變損傷。氬氦刀冷凍消融技術(shù)對組織細(xì)胞產(chǎn)生組織病變，一方面通過低溫環(huán)境直接影響細(xì)胞環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)、外冰晶產(chǎn)生，引起細(xì)胞膜產(chǎn)生破裂，靶向組織缺氧程度，最終促進(jìn)組織細(xì)胞死亡或凋亡[6-7]。一方面，低溫環(huán)境可改變細(xì)胞內(nèi)、外成分發(fā)生改變，引起鈣離子超載、細(xì)胞間液張力升高、電解質(zhì)紊亂、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強以及相關(guān)酶活性發(fā)生改變，從而引起組織細(xì)胞的損傷、壞死，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)激活或引起其細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性壞死[8-9]。

氬氦刀冷凍消融治療可使靶向作用區(qū)域的微血管產(chǎn)生冰晶，同時，由于血小板聚集以及血流瘀滯的影響產(chǎn)生微血管，導(dǎo)致作用區(qū)域組織細(xì)胞出現(xiàn)缺血性壞死[10]。氬氦刀冷凍消融術(shù)治療可引起腫瘤組織細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，導(dǎo)致腫瘤組織壞死物質(zhì)不斷釋放進(jìn)入血液，刺激樹突狀細(xì)胞充當(dāng)體液免疫抗原作用于B細(xì)胞，引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤特異性膜表面抗體，產(chǎn)生的這些抗體可與腫瘤組織細(xì)胞表面的膜蛋白相互結(jié)合，促進(jìn)中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞趨化、補體固定作用，激活腫瘤機體的免疫系統(tǒng)，對腫瘤組織細(xì)胞表現(xiàn)為殺傷作用，促進(jìn)體內(nèi)余下的腫瘤組織面積變小，還可抑制腫瘤細(xì)胞合成、分泌免疫抑制分子，增強宿主機體免疫能力作用[11-12]。

2 氬氦刀冷凍消融在中晚期惡性腫瘤治療中應(yīng)用

部分惡性腫瘤的早期臨床癥狀不典型，導(dǎo)致最終確診時已處于中晚期，此時腫瘤切除治療方式并不適合該時期惡性腫瘤臨床治療。氬氦刀冷凍消融已廣泛運用于肺癌、肝癌、前列腺等多種惡性腫瘤臨床治療，其臨床治療的適應(yīng)證主要為手術(shù)不耐受癌癥患者、高齡群體以及合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者等[13]。氬氦刀冷凍消融術(shù)治療中惡性腫瘤是在超聲、CT、MRI等影像學(xué)技術(shù)的引導(dǎo)、監(jiān)控作用下消滅靶向腫瘤組織，可根據(jù)臨床的不同，合理選擇影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)、監(jiān)控，具有靶向定位精確、操作簡便等優(yōu)點。氬氦刀冷凍消融術(shù)對靶向腫瘤組織細(xì)胞的滅殺作用具有直接性與選擇性，不僅對腫瘤組織的營養(yǎng)成分供給有阻斷作用，還對機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用，對腫瘤的耐藥性、免疫逃逸現(xiàn)象具有逆轉(zhuǎn)作用，從而增強腫瘤組織細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Petre等[14]認(rèn)為經(jīng)皮進(jìn)行熱消融作為化療的輔助手段可改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的腫瘤學(xué)結(jié)局，有利于清除腫瘤邊緣的小腫瘤，其最終治療效果與手術(shù)治療效果相同。Takahashi等[15]認(rèn)為局部消融聯(lián)合免疫療法可改善實體瘤患者的預(yù)后，Lee等[16]認(rèn)為影像學(xué)圖像引導(dǎo)下冷凍消融治療原發(fā)性肺癌與轉(zhuǎn)移性肺癌具有較好的安全性。

2.1 肺癌 肺癌居于惡性腫瘤發(fā)病率、病死率首位，目前肺癌臨床主要采取化療為主，輔助放療治療，但大部分患者治療方式單一，患者受益率較低且不良反應(yīng)發(fā)生率較高。一項關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）氬氦刀冷凍消融術(shù)聯(lián)合化療的臨床療效及安全性Meta分析[17]研究顯示，相比較于單純的化療治療，氬氦刀冷凍消融術(shù)聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）與疾病控制率（disease control rate，DCR）、延長晚期NSCLC患者的總生存期（overall survival，OS）與無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS），對患者的生活質(zhì)量以及免疫功能方面具有顯著改善作用，且安全性較好。蔡進(jìn)中等[18]認(rèn)為氬氦刀冷凍消融術(shù)治療中晚期肺癌患者的療效確切，且聯(lián)合125I粒子植入術(shù)還可提高KPS評分。趙丹等[19]在觀察氬氦刀冷凍消融術(shù)在NSCLC中治療療效的研究中發(fā)現(xiàn)，接受單純化療的NSCLC患者的治療有效率為52.3%，氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療治療的NSCLC患者的治療有效率為82.9%，且氬氦刀冷凍消融聯(lián)合化療治療術(shù)后疼痛緩解率顯著高于單純化療治療。表明，氬氦刀冷凍消融術(shù)可提高中晚期肺癌患者的腫瘤控制率、延長患者的生存時間。

Zhang等[20]通過體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-647（miR-647）通過靶向下調(diào)NSCLC細(xì)胞的TRAF2、NF-κB信號通路活化促進(jìn)氬氦刀冷凍消融治療效果并抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Golubitskaya等[21]通過將體外肺腺癌細(xì)胞暴露于低溫血漿中，從作用時間5 s增加至2 min，細(xì)胞的活力明顯，且作用2 min后氬氣、氦氣達(dá)到最大細(xì)胞活力降低最大。杜大新等[22]在磁共振導(dǎo)引下氬氦刀冷凍消融與化療聯(lián)合治療老年晚期肺癌臨床療效中發(fā)現(xiàn)，氬氦刀冷凍消融與化療聯(lián)合治療晚期肺癌患者的腫瘤控制率、臨床受益率、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單純化療治療患者，且生存時間也明顯升高。有學(xué)者[23]表明，CT引導(dǎo)下氬氦刀冷凍消融與TP化療方案治療能提高老年晚期肺癌患者的腫瘤控制率以及CD4+、CD4+/CD8+含量。由此表明，氬氦刀冷凍消融術(shù)可以提高中晚期肺癌患者機體免疫能力。

2.2 肝癌 肝癌以及肝轉(zhuǎn)移瘤是冷凍消融治療的目前開展的成熟治療技術(shù)之一，肝切除術(shù)、冷凍消融術(shù)的肝組織清除效果比較，發(fā)現(xiàn)冷凍消融術(shù)清除腫瘤具有清晰邊緣，且腫瘤學(xué)結(jié)果與手術(shù)切除相似[24-25]。在肝切除術(shù)邊緣采用冷凍消融用于晚期結(jié)直腸癌患者治療，發(fā)現(xiàn)晚期結(jié)直腸癌患者的5年的生存率達(dá)到31%，單純采用冷凍消融治療肝癌，其5年的生存率為21%[26]。表明，冷凍消融治療可為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療提供更多方式。方馳華等[27]認(rèn)為行氬氦刀冷凍治療為中晚期肝癌患者提供了新的治療方式，但需加強術(shù)后并發(fā)癥的防治。楊海明等[28]研究顯示晚期原發(fā)性肝癌患者在動脈灌注化療栓塞術(shù)后1～2周，在CT/超聲引導(dǎo)下采取經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融術(shù)治療，患者中位生存時間為17.6個月，1年生存率為86.94%，腫瘤進(jìn)展時間為9.3個月，DCR為90.74%。葉偉東等[29]研究也認(rèn)為動脈化療栓塞聯(lián)合氬氦刀冷凍消融術(shù)治療可提高中晚期原發(fā)性肝癌患者的近期療效、延長患者的生存期。

一項中晚期肝癌治療的臨床研究[30]顯示，氬氦刀冷凍消融術(shù)與加味一貫煎聯(lián)合可提高患者的生存率，且臨床效果顯著。Wang等[31]通過功能性計算機斷層掃描灌注成像技術(shù)觀察氬氦刀治療肝癌組織血液灌流變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)氬氦刀治療后，腫瘤組織的血流量、血容量、肝動脈灌注分?jǐn)?shù)、肝門靜脈灌注均呈顯著減少，說明氬氦刀治療可有效治療肝癌。Huang等[32]在氬氦氣冷凍消融聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）治療晚期肝細(xì)胞癌患者的效果及其影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合治療晚期肝細(xì)胞癌安全有效，通過Cox回歸模型分析顯示年齡、腫瘤直徑、病灶定位以及肝功能等級（Child-Pugh）對治療效果存在明顯影響。Yan等[33]也表明氬氦氣冷凍療法對高危肝癌治療有明確療效，具有可行性、有效性以及安全性。Huang等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)氬氦氣冷凍治療后的肝細(xì)胞癌患者的CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞顯著升高，而CD8+細(xì)胞明顯減少，還能延長肝細(xì)胞癌的1年生存率。由此表明，氬氦刀冷凍消融術(shù)在治療中晚期肝癌中取得顯著療效。雖然氬氦刀冷凍消融術(shù)可有效治療肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤，但若患者為彌漫性肝癌或呈肝彌散性轉(zhuǎn)移、大量腹水以及伴有凝血功能障礙等，則不適合采取的氬氦刀冷凍消融術(shù)治療。

2.3 前列腺癌 前列腺癌臨床常用治療方式包括手術(shù)切除術(shù)、去勢治療以及放射治療等，雖然取得一定治療效果，但存在腫瘤組放射抵抗以及耐藥等現(xiàn)象，影響臨床療效[35]。由于前列腺與膀胱、直腸、尿道等結(jié)構(gòu)存在聯(lián)系，在行氬氦刀冷凍治療時需注意手術(shù)中冰球最好控制在包膜內(nèi)，減少周圍組織凍傷風(fēng)險，對尿道預(yù)先留置恒溫裝置，防止尿道凍傷[36]。超聲介導(dǎo)氬氦刀冷凍消融術(shù)治療局限性前列腺癌表現(xiàn)出微創(chuàng)靶向、精確定位、安全性高、療效確切、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點[37]。盛明雄等[38]研究顯示行氬氦刀冷凍治療可有效治療骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌的局部病灶，影響術(shù)后臨床療效因素有前列腺體積、前列腺特異性抗原水平。Redondo等[39]也認(rèn)為局部亞氦刀冷凍療法是治療局限性前列腺的可行方法，在術(shù)后9～70個月隨訪結(jié)果顯示無病生存率為71%～93%，失禁率為0%～3.6%，能實現(xiàn)良好的癌癥控制以及具有更好的功能預(yù)后。Oishi等[40]研究顯示冷凍消融治療前列腺可提供有效的腫瘤結(jié)局，5年生存率為85%。表明，氬氦刀冷凍消融治療可抑制列腺癌，治療效果顯著。

2.4 其他惡性腫瘤Li等[41]在分析老年晚期胃癌患者聯(lián)合治療后長期生存中發(fā)現(xiàn)，姑息性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)結(jié)合化療、氬氦刀冷凍消融能夠延長伴有肝轉(zhuǎn)移胃癌老年患者的總體生存期。Yang等[42]在胃癌兔模型研究中發(fā)現(xiàn)，冷凍消融術(shù)可作為控制胃癌腹膜癌變的敷治療法。Chang等[43]認(rèn)為氬氦刀冷凍消融可對胃癌肝轉(zhuǎn)移具有較好的局部控制效果，可作為姑息性療法之一。戴文燕等[44]研究顯示氬氦刀冷凍消融治療聯(lián)合化療治療晚期三陰乳腺癌患者，可提高ORR，安全性高。Takada等[45-46]認(rèn)為冷凍消融術(shù)治療乳腺癌腫瘤可提高免疫檢查點抑制劑的治療效果。Swintelski等[47]認(rèn)為氬氦刀冷凍消融治療是目前最有前景的非手術(shù)替代療法，有助于預(yù)防腫瘤疾病復(fù)發(fā)。表明，氬氦刀冷凍消融對胃癌、乳腺癌也表現(xiàn)出一定治療效果。

3 氬氦刀冷消融術(shù)治療局限性

氬氦刀冷消融術(shù)只適用于腫瘤轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量＜4個的患者，且轉(zhuǎn)移病灶的最大直徑＜5 cm，雖然可通過多次重疊消融對腫瘤病灶進(jìn)行完全消融，且消融邊緣可超出腫瘤邊緣，但并不能保證腫瘤絕對治療有效[48]。氬氦刀冷消融術(shù)適用于實體瘤治療，為提高臨床治療效果，常與放化療、免疫治療等聯(lián)合，雖然氬氦刀冷消融術(shù)屬于微創(chuàng)手術(shù)，但術(shù)后也存在相應(yīng)并發(fā)癥。若氬氦刀冷消融術(shù)靶向作用腫瘤最大直徑＞5 cm，術(shù)后器官功能損傷風(fēng)險增加，包括肝功能異常、呼吸道并發(fā)癥、顱內(nèi)壓升高或腦水腫等，因此，氬氦刀冷消融術(shù)后需重視呼吸道、心肺功能、肝功能的護理。氬氦刀冷消融也易出現(xiàn)術(shù)后出血，原因為正常組織受到損傷，嚴(yán)重時可能會引起失血性休克。因此，氬氦刀冷消融術(shù)操作要求手術(shù)醫(yī)師需進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范化操作，確保手術(shù)進(jìn)針位置精確，防止手術(shù)期間損傷周圍組織大血管，從而引起大出血。術(shù)后發(fā)熱也是氬氦刀冷消融術(shù)后并發(fā)癥之一，若消融腫瘤組織較大，機體在吸收腫瘤組織壞死組織，會刺激機體產(chǎn)熱，引起術(shù)后發(fā)熱。氬氦刀冷消融術(shù)后發(fā)熱與消融范圍直接相關(guān)，只要及時采取對癥干預(yù)，術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率會降低。

4 小結(jié)

氬氦刀冷消融治療通過直接靶向作用腫瘤組織，引起腫瘤組織缺血性壞死或凋亡，可提高中晚期惡性腫瘤患者的機體免疫力，具有創(chuàng)傷小、患者耐受性好等特點。在治療過程中，根據(jù)受試者腫瘤類型不同，需采取不同的干預(yù)措施，盡量比較腫瘤周圍組織損傷，還需根據(jù)患者自身特點和選擇輔助治療手段。如何有效將氬氦刀冷消融治療與局部治療、全身性治療技術(shù)結(jié)合，延長患者生存期，這也是氬氦刀冷消融治療惡性腫瘤的研究方向之一。