肺炎支原體的耐藥情況和機(jī)制及抗生素治療研究進(jìn)展

林仕東

（廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二科，廣東 廣州 510030）

肺炎支原體發(fā)病時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者的呼吸道受到不同程度的感染，起病時(shí)會(huì)呈較頑固的劇烈咳嗽，通常該病在6～18歲最為多見(jiàn)[1]。肺炎支原體感染后，會(huì)影響患者的許多身體器官，并成為誘發(fā)哮喘發(fā)病的關(guān)鍵誘因。尤其存在并發(fā)癥重癥肺炎支原體，會(huì)在臨床中表現(xiàn)較嚴(yán)重的病情，嚴(yán)重威脅患者的身心健康及生命安全[2]。因此，了解該病耐藥情況和機(jī)制及臨床治療的進(jìn)展具有十分重要的意義。

1 肺炎支原體簡(jiǎn)介

對(duì)肺炎支原體而言，可將其理解為一種無(wú)細(xì)胞壁，并可通過(guò)無(wú)生命培養(yǎng)基進(jìn)行繁殖的最小原核微生物。該微生物通常通過(guò)飛沫途徑進(jìn)行傳播，且具有較強(qiáng)的傳染性，會(huì)在5年左右出現(xiàn)區(qū)域性及世界性的流行。在流行過(guò)程中，人群密集場(chǎng)所更明顯，因此，在學(xué)校等場(chǎng)所中會(huì)表現(xiàn)暴發(fā)性流行的趨勢(shì)[3]。相關(guān)研究中指出，肺炎支原體在世界任何角落均存在，但經(jīng)常暴發(fā)的區(qū)域中，以日本與中國(guó)較突出[4]。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道顯示，21世紀(jì)初期至2016年，日本出現(xiàn)肺炎支原體感染率已超過(guò)60%。以我國(guó)上海為例，2005年至2008年肺炎支原體造成的感染率已高達(dá)84%，并在隨后幾年內(nèi)迅速上升至95%，且隨著感染率的不斷提高，成人感染率與兒童感染率基本保持相同趨勢(shì)。

2 治療肺炎支原體抗生素的作用機(jī)制研究進(jìn)度

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在治療肺炎支原體過(guò)程中的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制分析 通常將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素歸屬于抑菌劑。一般情況下核糖體50 S亞基轉(zhuǎn)肽酶中心與肽輸出通道間的部分形成一定的結(jié)合[6]。在此作用機(jī)制下，會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的機(jī)械性阻塞，從而影響肽的延伸，最終一定程度上抑制病原微生物蛋白質(zhì)合成過(guò)程中所具有的抑菌效果。核糖體中的結(jié)合位點(diǎn)通過(guò)23 S rRNA結(jié)構(gòu)域V的核苷酸所形成[7]。此外，該類型的抗生素還會(huì)在一定程度上阻礙核糖體50 S亞基的組合，逐步減少具備相應(yīng)功能核糖體，最終造成細(xì)菌蛋白合成能力呈下降趨勢(shì)[8]。在此作用機(jī)制下，嚴(yán)重影響細(xì)菌生長(zhǎng)。對(duì)耐藥機(jī)制而言，其重點(diǎn)是，①靶位變化，造成基因突變或甲基化；②以主動(dòng)外排的方式出現(xiàn)耐藥性[9]。③藥物存在滅活的問(wèn)題。從目前與之相關(guān)的肺炎支原體抗生素耐藥的相關(guān)研究文獻(xiàn)中分析，其重點(diǎn)在于結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生點(diǎn)突變。特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用位點(diǎn)核糖體50 S亞基23 S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)的基因中的2 063位及2 604位更易產(chǎn)生點(diǎn)突變，從而導(dǎo)致肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療產(chǎn)生一定的耐藥性[10]。

2.2 四環(huán)素類抗生素作用機(jī)制及產(chǎn)生的耐藥機(jī)制分析 四環(huán)素類抗生素作為擁有氫化并四苯母核類型的一種抗生素，可與原核生物核糖體30 S亞基形成一定的結(jié)合，從而會(huì)一定程度上抑制氨酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn)，影響肽鏈延伸而阻礙蛋白質(zhì)順利合成[11]。四環(huán)素具有多個(gè)核糖體結(jié)合位點(diǎn)，其中的第一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)位于16 S rRNA，這也是其抗生素產(chǎn)生最大作用的關(guān)鍵[12]。目前針對(duì)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素產(chǎn)生耐藥機(jī)制的研究，主要為：①外排泵以主動(dòng)外排的方式排出其類型抗生素。②合成核糖體保護(hù)其蛋白，從而會(huì)釋放其類型抗生素。相關(guān)研究學(xué)者[13]于2008年研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素、米諾環(huán)素及多西環(huán)素誘導(dǎo)株內(nèi)發(fā)現(xiàn)16 S rRNA分別存在G1193A和T968C的點(diǎn)突變。對(duì)兒童患者使用此類抗生素時(shí)，其會(huì)與人體發(fā)育過(guò)程中的牙齒及骨骼沉積鈣形成融合，使患兒的牙齒表現(xiàn)黃染?；虿糠只純簳?huì)出現(xiàn)釉質(zhì)發(fā)育不良、齲齒等較多問(wèn)題[14]。我國(guó)臨床治療中，四環(huán)素類是一種常見(jiàn)的臨床用藥。但病原菌，如葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對(duì)四環(huán)素具有耐藥性。同時(shí)，相類似人種間存在交叉耐藥。其作用機(jī)制主要通過(guò)藥物能特異性地與細(xì)菌核糖體30 S亞基的A位置結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA在該位上的聯(lián)結(jié)，從而抑制肽鏈的增長(zhǎng)和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

2.3 喹諾酮類抗生素的作用機(jī)制及產(chǎn)生的耐藥機(jī)制分析喹諾酮類抗生素是一種人工合成的抗生素藥物，其藥物中含有4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)。該類型的抗生素，會(huì)選擇性抑制細(xì)菌DNA回旋酶，主要是以直接抑制的方式，復(fù)制病原體DNA，從而可有效地進(jìn)行殺菌[15]。在使用過(guò)程中，此類抗生素能以直接穿透細(xì)胞壁外膜孔道蛋白的方式，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中。然后通過(guò)藥物中的作用靶位酶抑制酶反應(yīng)。簡(jiǎn)單而言，這是一種既能除去ATP參與，讓DNA回旋酶與松弛雙鏈DNA形成相應(yīng)的結(jié)合，然后可斷開(kāi)雙鏈DNA。一旦單鏈暴露，該類抗生素藥物可及時(shí)結(jié)合斷開(kāi)單鏈區(qū)，并能鎖定此斷端，有效地抑制另一鏈的翻轉(zhuǎn)。通過(guò)該抑制作用，DNA回旋酶無(wú)法發(fā)揮正常的功能，起阻止DNA復(fù)制的作用。以該作用機(jī)制，可造成mRNA與蛋白質(zhì)合成失效，最終使藥物能進(jìn)行殺菌。在肺炎支原體治療過(guò)程中使用喹諾酮類抗生素，重點(diǎn)是有效抑制DNA回旋酶，無(wú)法使其DNA進(jìn)行復(fù)制。肺炎支原體對(duì)喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制主要表現(xiàn)為以下兩個(gè)方面：①靶酶（DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ）發(fā)生變異，會(huì)導(dǎo)致其抗生素與靶酶間原有的親和力出現(xiàn)明顯下降。②藥物主動(dòng)外排機(jī)制。對(duì)未成年動(dòng)物使用此類抗生素時(shí)，會(huì)對(duì)其軟組織形成損傷。所以，兒童正處于發(fā)育期，并不能使用此類抗生素，避免造成軟骨病的發(fā)生。目前國(guó)內(nèi)外尚未有支原體對(duì)氟喹諾酮類耐藥報(bào)道。鑒于肺炎支原體存在混合細(xì)菌感染，國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體又是最多見(jiàn)的混合感染病原體，所以在治療肺炎支原體感染時(shí)，如果出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類治療效果不佳時(shí)需考慮耐藥可能，及時(shí)更換為氟喹諾酮、多西環(huán)素類抗菌藥物[16]。

3 肺炎支原體肺炎的治療

該類型疾病，主要是以自限性為主。在治療過(guò)程中，通常會(huì)針對(duì)性地使用抗生素藥物，可縮短病程及降低并發(fā)癥發(fā)生率。肺炎支原體肺炎的治療藥基本是以上述幾種類型的抗生素藥物為主。治療該類疾病時(shí)，需根據(jù)患者的年齡選擇抗生素藥物。如四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素需在一定程度上限制使用。通常治療＞8歲兒童肺炎支原體肺炎時(shí)，會(huì)使用米諾環(huán)素和多西環(huán)素。相關(guān)研究人員在研究中指出，在治療肺炎支原體肺炎時(shí)使用阿奇霉素-米諾環(huán)素的轉(zhuǎn)換療法，效果顯著[17]。如有研究[18]指出，在治療肺炎支原體感染時(shí)，并不能將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素列為首選，對(duì)成人的治療，可使用米諾環(huán)素及多西環(huán)素類藥物，能有效的緩解病情。有研究[19]顯示，米諾環(huán)素藥效明顯優(yōu)于使用妥舒沙星及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類藥物。因此，在其研究中提出米諾環(huán)素作可作為成人肺炎支原體感染的首選治療藥物。有學(xué)者[20]通過(guò)3年的臨床研究，發(fā)現(xiàn)近70%的肺炎支原體為MRMP，在治療此類疾病時(shí)，使用西環(huán)素的藥效明顯優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，一般會(huì)在24 h內(nèi)獲得非常明顯的治療效果。MRMP的治療，喹諾酮類抗生素妥舒沙星有良好效果。我國(guó)研究人員的相關(guān)研究[21]中，對(duì)激素沖擊聯(lián)合丙種球蛋白進(jìn)行深入研究，莫西沙星對(duì)MRMP導(dǎo)致的重癥肺炎效果顯著。

4 小結(jié)

綜上所述，針對(duì)MRMP需制定針對(duì)性的抗生素治療方案。對(duì)于成人患者治療時(shí)，如果使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素效果不佳，可選擇米諾環(huán)素或多西環(huán)素進(jìn)行治療。而當(dāng)前＜8歲兒童的治療，尚無(wú)非常理想的抗生素治療方案，雖使用喹諾酮類抗生素可起到效果，但會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。因此，在針對(duì)此類患者治療時(shí)，必須合理使用抗生素，并加強(qiáng)對(duì)過(guò)度炎性反應(yīng)及肺內(nèi)嚴(yán)重并發(fā)癥的治療。