妊娠糖尿病遠期并發(fā)癥風(fēng)險預(yù)測的研究進展

苑程鯤，王萌影，彭麗敏，馬琳琳，魯彩霞

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，哈爾濱 150040

妊娠糖尿病(GDM)是孕期發(fā)生的葡萄糖不耐受，發(fā)病率高達25.1%[1],遠期并發(fā)慢性代謝疾病和心血管疾病的風(fēng)險大大增加[2]。GDM的風(fēng)險預(yù)測生物標(biāo)志物可用來鑒別妊娠前糖尿病和妊娠糖尿病?；谀壳捌咸烟欠€(wěn)態(tài)模型的GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能篩查出所有病例，也不能預(yù)測GDM人群未來罹患心血管疾病風(fēng)險[3]。GDM未來罹患心血管疾病風(fēng)險的生物標(biāo)志物的早期檢測，有利于GDM人群分類管理，盡早發(fā)現(xiàn)GDM對孕婦及胎兒的不利影響。

1 GDM發(fā)病的相關(guān)風(fēng)險因素

基因突變、激素分泌不平衡、β細胞受損及其他一些潛在風(fēng)險因素與GDM發(fā)病有關(guān)，特別是多囊卵巢綜合征及既往GDM或分娩巨大兒病史的人群，GDM發(fā)病與高齡、體質(zhì)量增加有關(guān)[4]。低于20歲的妊娠女性一般不會患GDM，然而約33.3%的20～29歲人群和58.3%的30～39歲人群GDM[5]。肥胖激化GDM的進展，妊娠期間體質(zhì)量指數(shù)并不能很恰當(dāng)?shù)胤从撤逝譅顟B(tài)，但卻與GDM發(fā)病有關(guān)[6]。脂肪和胎盤組織能夠產(chǎn)生相似的細胞因子，因此肥胖女性更易罹患GDM[7]。母親肥胖和GDM的發(fā)病似乎都與機體慢性炎癥有關(guān)，也會引起子代成年后疾病[8]。GDM及肥胖人群的酮體生成增多(α-羥丁酸)，可削弱胰島素的分泌[9]。母親肥胖增加了子代出生缺陷，一項Meta分析表明，母親的體質(zhì)量指數(shù)與新生兒先天性心臟病缺陷呈正相關(guān)[10]?？傊?，GDM的遺傳易患性可能受到年齡和致糖尿病因素的影響。

2 GDM女性代謝和心血管系統(tǒng)紊亂

研究認為GDM女性10年內(nèi)患2型糖尿病風(fēng)險是正常妊娠女性的10倍[11]。GDM肥胖女性產(chǎn)后可能發(fā)生代謝綜合征[12]，再次妊娠后仍會發(fā)生胰島素抵抗和胰島細胞受損[13]。GDM女性產(chǎn)后4年仍然出現(xiàn)與金屬蛋白酶水平升高的亞臨床炎癥狀態(tài)[8]。GDM妊娠女性心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生亞臨床改變(左室壁、室間隔增厚及舒張功能障礙)[14]，同時還與子癇前期、動脈硬化、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化有關(guān)[8]。美國的一項調(diào)查研究顯示，GDM女性20年后左心室質(zhì)量增加，左心室舒張和收縮功能異常[15]。GDM女性產(chǎn)后8周左心室肥厚和舒張功能障礙仍然存在，分娩5年后三酰甘油/高密度脂蛋白比值升高[16]。產(chǎn)后10年心血管事件風(fēng)險增加2.3倍，與是否合并2型糖尿病無關(guān)[17]。GMD分娩7年后心肌梗死和心絞痛發(fā)生率增加,也受到肥胖、高齡和高血壓的不良影響[18]。

3 GDM子代并發(fā)癥

GDM具有較高的圍生期和不良新生兒結(jié)局風(fēng)險，其過高水平的血糖和血脂與胎兒心臟肥大[19]和功能障礙[20]有關(guān)。GDM發(fā)生死產(chǎn)的風(fēng)險是正常妊娠的4倍[21]。子代表現(xiàn)出心臟舒張功能受損，與舒張期延長與左室早期充盈有關(guān)[22]。GDM新生兒由于對母體高糖依賴，出生時低血糖的風(fēng)險增加。兒童和青少年期易發(fā)生高體質(zhì)量指數(shù)、葡萄糖不耐受和高血壓，且與出生是否是巨大兒無關(guān)[23]。此外，GDM的子代在成年后妊娠期間更有可能發(fā)生GDM，導(dǎo)致了這種病理的惡性代際循環(huán)[24]。

4 預(yù)測GDM罹患心血管疾病的生物標(biāo)志物

GDM人群的脂肪組織和胎盤因子功能失調(diào)可產(chǎn)生特異性、穩(wěn)定、易于量化的因子，參與炎性反應(yīng)、胰島素抵抗和心血管損傷，用于GDM的預(yù)測或診斷。

4.1 脂肪組織來源的因子 脂肪組織是一種具有分泌功能的內(nèi)分泌器官，脂肪組織來源的一些分子可能與糖尿病和心血管損傷進程有關(guān)。瘦素作為促炎脂肪因子，參與免疫反應(yīng)，通過對抗食欲和胰島素作用來影響葡萄糖代謝；它還能抑制氧化應(yīng)激和動脈粥樣硬化的發(fā)生[25]。妊娠中晚期正常體質(zhì)量、超重女性的瘦素水平顯著升高，反而在妊娠中晚期診斷為GDM[24]。具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和胰島素增敏作用的脂聯(lián)素在妊娠早期間持續(xù)下降[26]。低脂聯(lián)素血癥使GDM患病風(fēng)險增加4.6倍，與BMI、胰島素抵抗、瘦素呈負相關(guān)。血清脂聯(lián)素/瘦素比值(< 0.33)也被認為是妊娠第6～14周的GDM的預(yù)測指標(biāo)[27]。

GDM女性脂肪組織中C反應(yīng)蛋白、α腫瘤細胞因子在妊娠整個過程中都高于正常妊娠女性[28]。纖溶酶原激活物抑制物PAI-1是抑制促凝血纖溶酶原的絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員，PAI-1水平在妊娠24～28周顯著升高，是妊娠女性近期血糖異常的心血管代謝的早期特征[29]。用于GDM診斷的其他脂肪因子有內(nèi)脂素、抵抗素和網(wǎng)膜素。內(nèi)脂素是一種促炎性脂肪因子，可促進內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化和急性心肌梗死進程，在2型糖尿病、代謝綜合征或肥胖人群中顯著升高[30]。內(nèi)脂素易與胰島素受體1結(jié)合，升高血糖，還可激活NF-κB信號通路,導(dǎo)致胰島素抵抗。其水平在妊娠早期未升高，但妊娠晚期GDM女性的內(nèi)脂素水平則不同[31]。網(wǎng)膜素1通過血管內(nèi)皮一氧化氮的生成來調(diào)節(jié)血管張力和松弛，降調(diào)C反應(yīng)蛋白和α腫瘤細胞因子信號通路[32]。妊娠中期GDM女性網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素水平降低,而IL-6水平升高[33]。脂肪酸結(jié)合蛋白4與BMI、脂肪質(zhì)量等有關(guān)的肥胖標(biāo)志物，通過調(diào)節(jié)脂肪酸的轉(zhuǎn)運和攝取來調(diào)節(jié)糖脂代謝[34]。視黃醇結(jié)合蛋白4是一種視黃醇轉(zhuǎn)運蛋白，與肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征和動脈粥樣硬化等慢性炎癥有關(guān)的心血管代謝標(biāo)志物[35]。高水平的脂肪酸結(jié)合蛋白4是妊娠1、3個月時GDM的預(yù)測生物標(biāo)志物[36]。此外，視黃醇結(jié)合蛋白4在妊娠早中期的升高與GDM風(fēng)險有一定的相關(guān)性，尤其是在高齡和肥胖的婦女中[37]。纖維原細胞因子23(FGF-23)是與磷酸鹽和維生素D代謝有關(guān)的多功能細胞因子，也參與心血管疾病進程(動脈粥樣硬化和左心室肥大)，特別是能作為糖尿病女性罹患心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)測因子[38]，妊娠晚期FGF-23水平升高、脂聯(lián)素水平下降可診斷為GDM[39]。

4.2 胎盤分泌因子 GDM人群的胎盤組織產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α)、內(nèi)脂素,網(wǎng)膜素和脂肪酸結(jié)合蛋白4等脂肪因子，這些脂肪因子在血清中也會升高[40]。胎盤分泌的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)與肥胖，胰島素抵抗、代謝綜合征和糖尿病呈負相關(guān)[41]。妊娠早期血清SHBG下降是GDM 的標(biāo)志物，有研究[42]發(fā)現(xiàn)妊娠11～13周GDM女性SHBG和脂聯(lián)素水平下降，且與BMI> 30 kg/m2,既往巨大兒生育史和糖尿病家族史有關(guān)。GDM女性胎球蛋白B(胰島素抵抗的肝臟啟動因子)水平在妊娠晚期升高，然而產(chǎn)后卻回到正常水平[43]。胎球蛋白A妊娠早期降低，C反應(yīng)蛋白升高[28]。胎盤中纖維原細胞因子FGF-21可誘導(dǎo)白色脂肪褐變，GDM女性妊娠24周FGF-21水平升高[44]。糖蛋白是白蛋白家族中的一種糖蛋白，在肝臟和其他外周組織中表達，可以作為妊娠早期病理性糖脂代謝的生物標(biāo)志物[45]。

5 結(jié)論

高齡、肥胖和GDM家族史，不同妊娠時期的特異性生物標(biāo)志物可用于GDM的評估和預(yù)測。妊娠早期性激素結(jié)合球蛋白和脂聯(lián)素上水平顯著下降，而視黃醇結(jié)合蛋白4，膜蛋白，無花果酶3和某些m-RNA能夠預(yù)測GDM發(fā)病風(fēng)險。定量檢測血清中1,5脫水山梨糖醇可預(yù)測妊娠晚期GDM的發(fā)展進程，血漿纖維母細胞生長因子21和葉酸結(jié)合蛋白4水平升高協(xié)助OGTT試驗來進行GDM診斷。內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素1，胎球蛋白A、白細胞介素6、PAI-1和纖維母細胞生長因子21/23比值來預(yù)測GDM有關(guān)的心血管系統(tǒng)損傷。對GDM是否罹患心血管系統(tǒng)疾病進行預(yù)測可為GDM個性化治療提供依據(jù)，并可為疾病復(fù)發(fā)提供特定的靶向治療，改善GDM不良結(jié)局，提高生活質(zhì)量。