早期食管癌的篩查策略：基于海島的流行病學(xué)和內(nèi)鏡篩查方案

梁瑋,陳雅華,鄭家垚

【提要】 食管癌是嚴(yán)重威脅中國居民健康的惡性腫瘤。高危人群篩查及早診早治是降低其發(fā)病與死亡的有效手段。在高危地區(qū)根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果精準(zhǔn)識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行內(nèi)鏡檢查是行之有效且符合成本效益評(píng)價(jià)的普查方案。本文圍繞福建南日島早期食管癌篩查和預(yù)防公益項(xiàng)目，論述福建食管癌高發(fā)區(qū)的致癌高危因素及內(nèi)鏡下治療策略，探索適合福建乃至中國的食管癌高發(fā)區(qū)的篩查體系及方案。

食管鱗狀細(xì)胞癌是一種具有高度侵襲性且病死率高、預(yù)后差的惡性腫瘤，目前在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率居惡性腫瘤第八位，死亡率居第六位。食管鱗癌的發(fā)病具有高度地區(qū)特異性，著名的“亞洲食管癌帶”(包括東亞至中亞、東非大裂谷沿線和南非地區(qū))囊括了全球絕大部分的食管癌病例，其中約半數(shù)病例集中在中國[1]。在我國，太行山一帶為最高發(fā)區(qū)。而其他地區(qū)，如福建沿海一帶及潮汕地區(qū)等，也發(fā)現(xiàn)了散在食管癌高發(fā)區(qū)。既往與食管癌相關(guān)的流行病學(xué)及病因?qū)W研究多集中在亞洲食管癌帶的高發(fā)區(qū)內(nèi)，且多是針對(duì)進(jìn)展期食管癌的研究。在其他散在的食管癌高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病的高危因素，尤其是與早期食管癌和癌前病變相關(guān)的高危因素鮮有研究，對(duì)哪些人群進(jìn)行內(nèi)鏡篩查缺乏依據(jù)，給這些地區(qū)的腫瘤一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防帶來困難。筆者及團(tuán)隊(duì)多年來致力于福建省食管癌高發(fā)區(qū)的流行病學(xué)研究及內(nèi)鏡篩查，旨在為福建省的食管癌一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2019年5月1日至2019年6月15日，由福建省莆田市人民政府牽頭，福建省食管癌早診早治促進(jìn)聯(lián)盟(以下簡(jiǎn)稱聯(lián)盟)及福建醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合在莆田市南日鎮(zhèn)開展早期食管癌篩查和預(yù)防公益項(xiàng)目。篩查項(xiàng)目分為兩個(gè)階段，第一階段歷時(shí)1個(gè)月，對(duì)南日鎮(zhèn)40歲以上人群進(jìn)行食管癌相關(guān)流行病學(xué)問卷調(diào)查；第二階段歷時(shí)15 d，對(duì)流調(diào)篩查出的高危人群進(jìn)行內(nèi)鏡篩查和病理診斷。本文圍繞南日鎮(zhèn)早期食管癌篩查項(xiàng)目，對(duì)高發(fā)區(qū)早期食管癌的流行病學(xué)調(diào)查和內(nèi)鏡篩查方案進(jìn)行全面論述。

1 病因?qū)W研究及高危人群的識(shí)別

食管鱗癌的病因是多因素的，且同發(fā)病率一樣，具有明顯的地區(qū)差異性。美國的一項(xiàng)研究估計(jì)，吸煙、飲用酒精飲料和少吃水果蔬菜與89%的人群食管癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2]。但這些因素不能解釋其他地區(qū)食管鱗癌發(fā)病率高的原因。如我國北方地區(qū)，當(dāng)?shù)鼐用翊罅匡嬀频谋壤鄬?duì)低下，但食管癌發(fā)病率和死亡率卻居高不下[3]。因此，探尋符合本地區(qū)人群的食管癌病因有助于食管癌的一級(jí)預(yù)防。2019年5月，筆者課題組對(duì)南日鎮(zhèn)40歲以上人群進(jìn)行問卷調(diào)查，以期找到海島地區(qū)食管癌病因并精準(zhǔn)識(shí)別高危人群。問卷內(nèi)容涉及人口社會(huì)學(xué)基本情況(包括受教育程度、職業(yè)、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等)、疾病家族史、口腔衛(wèi)生情況(包括脫落牙齒及補(bǔ)牙情況和刷牙頻率)、生活習(xí)慣(包括吸煙年限及每日吸煙量，飲酒年限、飲酒種類和飲酒后是否臉紅，飲茶習(xí)慣等)和飲食飲水情況(包括食用腌制食物年限及種類，新鮮蔬菜水果食用種類及頻率，既往是否食用霉變食物，三餐是否規(guī)律、過快、過燙，飲用水源等)。經(jīng)過系統(tǒng)調(diào)查及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，南日島食管癌可能與以下因素相關(guān)：

1.1 遺傳因素

越來越多的證據(jù)表明食管癌家族史增加了家庭成員的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。高通量測(cè)序技術(shù)的普及使得探尋食管癌易感基因成為可能。三項(xiàng)針對(duì)華裔的大規(guī)模研究[4-7]及一項(xiàng)針對(duì)歐洲受試者的研究[8]采用全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies, GWAS)共同確定了與食管癌相關(guān)的幾個(gè)基因組區(qū)域，包括PLCE1、C20orf54、Caspase8及TP53基因區(qū)域等，揭示遺傳因素可能在食管癌發(fā)病中起至關(guān)重要的作用。為進(jìn)一步研究遺傳在食管癌發(fā)病中的作用，課題組收集篩查出來的高危人群的血標(biāo)本進(jìn)行全基因組測(cè)序，以求發(fā)現(xiàn)更多食管癌易感基因。

1.2 社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況

社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況是一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，雖然目前尚不清楚它以何種方式影響發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家的相關(guān)研究都表明，低收入人群、教育程度低及從事特殊職業(yè)(如手工業(yè)者)，其發(fā)生食管癌的風(fēng)險(xiǎn)高于正常對(duì)照組[9-10]。在我們的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，家庭低收入、低學(xué)歷、從事重體力勞動(dòng)人群的食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高。

1.3 口腔衛(wèi)生不良

目前僅有少數(shù)流行病學(xué)調(diào)查研究口腔衛(wèi)生與食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。一項(xiàng)來自病例對(duì)照和隊(duì)列研究的證據(jù)表明，牙齒脫落的人患食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)大約增加1.5倍；定期刷牙與食管癌低分險(xiǎn)相關(guān)[11]。但也有相矛盾的研究，來自美國的一項(xiàng)研究認(rèn)為牙齒脫落與食管癌發(fā)病不相關(guān)[12]。我們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，牙齒脫落較早、每日刷牙次數(shù)<2次和牙周病等口腔衛(wèi)生不良是食管癌的潛在危險(xiǎn)因素。其具體機(jī)制可能與牙周病和口腔衛(wèi)生不良導(dǎo)致口腔菌群產(chǎn)生乙醛和亞硝胺的活性硝酸鹽和亞硝酸鹽前體等次級(jí)代謝產(chǎn)物相關(guān)[13]。

1.4 吸煙及飲酒

吸煙和飲酒被認(rèn)為是食管癌的明顯危險(xiǎn)因素。吸煙者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的5倍，飲酒者發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度(1.8～7.4)隨著飲酒量增加而增大[14]。但來自林縣的前瞻性研究認(rèn)為，北方地區(qū)居民吸煙和飲酒的暴露相對(duì)較低，因而與食管癌的發(fā)病不相關(guān)[15]。

1.5 飲食飲水情況

食用腌制食品與食管癌等消化道腫瘤的相關(guān)性已受認(rèn)可，發(fā)病機(jī)制可能與食物腌制過程中產(chǎn)生的致癌霉菌毒素和N-亞硝基化合物相關(guān)[16]。此外，食用熱食品和飲料與食管鱗狀上皮細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[17]。南日島地處偏僻封閉，新鮮食材及飲用水供應(yīng)有限，當(dāng)?shù)鼐用耖L期食用腌制蔬菜及海鮮，部分村落長期飲用淺井水，且偏愛熱燙食物，這些因素均與食管癌發(fā)病相關(guān)。為了定量研究這些危險(xiǎn)因素的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，我們還對(duì)腌制食品的具體種類及食用量進(jìn)行精確記錄，詢問飲用自來水的年限，并對(duì)熱食的溫度進(jìn)行定量分層。

經(jīng)過系統(tǒng)研究，我們采用單因素及多因素邏輯回歸等多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法初步確定了10大食管癌發(fā)病高危因素：①每天刷牙次數(shù)<2次；②脫落/填補(bǔ)牙齒的數(shù)量>6顆；③一級(jí)親屬有食管和胃癌家族史；④家庭經(jīng)濟(jì)差；⑤身高(男性身高<162 cm，女性身高<152 cm)；⑥家庭經(jīng)濟(jì)狀況差；⑦教育程度低(低于初中)；⑧吸煙量>30支/d；⑨酒精攝入量>80 g/d；⑩飲熱燙茶。為構(gòu)建食管癌高危人群識(shí)別模型，筆者團(tuán)隊(duì)采用Nomogram對(duì)納入的變量進(jìn)行賦值，計(jì)算每個(gè)受試者的分值，并按照分值高低進(jìn)行排序，最終確定了1 522位受試者為高危人群進(jìn)行內(nèi)鏡篩查。既往內(nèi)鏡篩查的缺陷是高危人群識(shí)別精準(zhǔn)度差，需內(nèi)鏡篩查基數(shù)巨大，既不符合中國國情，也難以達(dá)到成本-效益評(píng)價(jià)指標(biāo)。我們采用了建立高危人群模型的方法精準(zhǔn)識(shí)別高危人群，有利于有限的醫(yī)療資源的充分利用，也保證了后續(xù)的內(nèi)鏡篩查盡可能多的發(fā)現(xiàn)早期食管癌患者。

2 早期食管癌的精準(zhǔn)內(nèi)鏡篩查

我們對(duì)經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定的1522名早期食管癌高?；颊哌M(jìn)行內(nèi)鏡篩查。篩查內(nèi)容包括普通白光內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)(narrow band image，NBI)、碘染色素內(nèi)鏡，對(duì)可疑病灶行放大電子染色內(nèi)鏡，綜合觀察病灶后對(duì)最可疑部位進(jìn)行靶向活檢。多年臨床實(shí)踐已證實(shí)，任何單一內(nèi)鏡技術(shù)都不足以全面評(píng)估病灶性質(zhì)及浸潤深度，需結(jié)合白光內(nèi)鏡、NBI、放大電子染色內(nèi)鏡(magnifying endoscopy with narrow band imaging, ME-NBI)、碘染及超聲內(nèi)鏡等多種內(nèi)鏡技術(shù)綜合評(píng)估病情。在行內(nèi)鏡檢查的過程中，筆者認(rèn)為需注意以下問題：

2.1 碘染在早期食管癌及癌前病變篩查中的應(yīng)用

食管癌早期無明顯癥狀，白光內(nèi)鏡表現(xiàn)不典型，多為輕微的色澤改變，如蒼白、發(fā)紅，表面結(jié)構(gòu)異常，如表面粗糙、黏膜表面紋理模糊等。碘染可使病灶與周圍正常黏膜形成良好的對(duì)比，并有利于靶向活檢，提高早期食管癌的診斷率。早期食管癌病灶在碘染后呈不染區(qū)，部分病灶粉色征可呈陽性。粉色征的本質(zhì)可能是病變區(qū)食管上皮層缺失，上皮細(xì)胞受碘液刺激，碘液消退后食管黏膜本身的色澤顯現(xiàn)出來。多項(xiàng)研究已證實(shí)粉色征的出現(xiàn)與高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia, HGIN)及鱗癌相關(guān)[18]。但在臨床實(shí)踐中，內(nèi)鏡醫(yī)師總會(huì)碰到碘染粉色征陽性病灶活檢后病理陰性的情況。為解開這一難題，筆者團(tuán)隊(duì)回顧性分析聯(lián)盟2015年11月至2017年10月疑診早期食管癌的306例患者共計(jì)312處病灶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病灶在60秒內(nèi)出現(xiàn)粉紅征對(duì)診斷早期食管癌的靈敏度和特異點(diǎn)較好[19]。南日島早癌篩查內(nèi)鏡團(tuán)隊(duì)也充分利用了這一成果，重視碘染后粉紅征的出現(xiàn)時(shí)間，對(duì)碘染后最早出現(xiàn)粉紅征的部位進(jìn)行靶向活檢。

2.2 重視NBI及ME-NBI在早癌篩查中的應(yīng)用

臨床驗(yàn)證表明，NBI對(duì)黏膜表面結(jié)構(gòu)的觀察不亞于碘染色，操作方便，且可避免因碘染導(dǎo)致的胸骨后燒灼感、胸痛及碘過敏等并發(fā)癥，目前已成為臨床上觀察食管的常規(guī)模式。ME-NBI使我們可以清晰的觀察到食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intraepithelial papillary capillary loop, IPCL)，由此判斷病灶的浸潤深度。目前有多種IPCL的分型標(biāo)準(zhǔn)，包括Inouse分型，有馬分型及日本食管協(xié)會(huì)分型(JES分型)。為探尋最適合我國臨床應(yīng)用的IPCL分型，筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，IPCL B1型和B2型診斷M1、M2、M3及SM1期病變具有良好的靈敏度和特異度，且分型簡(jiǎn)單易識(shí)別，適合臨床推廣應(yīng)用[20]。

2.3 如何看待活檢病理與內(nèi)鏡診斷不符合的問題

內(nèi)鏡醫(yī)師有時(shí)會(huì)遇到內(nèi)鏡下判斷病灶為早期食管癌的病例，但病理回報(bào)為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia, LGIN)甚至非腫瘤性病變的情況，這就直接影響了下一步治療的選擇。在對(duì)南日鎮(zhèn)食管癌高危人群篩查的過程中，筆者內(nèi)鏡團(tuán)隊(duì)也同樣遭遇此類難題。為什么會(huì)出現(xiàn)術(shù)前病理和內(nèi)鏡所見不符合的情況？筆者認(rèn)為有以下可能：①早期食管癌病灶的發(fā)展是非均質(zhì)性的，同一個(gè)病灶可能同時(shí)存在炎癥、LGIN、HGIN及鱗癌等不同嚴(yán)重程度的病理變化，如果內(nèi)鏡醫(yī)生盲取活檢的話，可能夾取的樣本并非病灶病變最嚴(yán)重的部位，從而導(dǎo)致病理分級(jí)低于內(nèi)鏡所見。推薦對(duì)病灶進(jìn)行碘染后，針對(duì)最早出現(xiàn)粉紅征的區(qū)域進(jìn)行活檢，此處往往是病變最嚴(yán)重的區(qū)域；有條件單位可進(jìn)行放大電子染色內(nèi)鏡，對(duì)IPCL分級(jí)最重的區(qū)域進(jìn)行靶向活檢。②在進(jìn)行放大電子染色內(nèi)鏡觀察IPCL時(shí)，需同時(shí)觀察病灶是否有背景著色。背景著色是指病灶的IPCL間黏膜呈棕褐色或者淺褐色的改變。形成原理可能是病灶內(nèi)血紅蛋白沉積，與食管癌變密切相關(guān)。部分病灶雖然內(nèi)鏡觀察IPCL呈B1甚至B2改變，但背景著色陰性，此類病灶可能是食管炎癥改變，并非腫瘤性病變。筆者認(rèn)為，病理作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)前提是它能反應(yīng)病灶的全面情況，如病灶經(jīng)過充分內(nèi)鏡評(píng)估高度懷疑為早期食管癌而病理低判的情況，與患者家屬充分溝通后，可以進(jìn)行診斷性切除，既可以取得整塊標(biāo)本獲得最終病理診斷，也是一種治愈性治療。尤其對(duì)于高發(fā)區(qū)患者，如術(shù)前病理評(píng)估為LGIN等癌前病變，且患者存在腫瘤家族史、長期吸煙等高危因素者，也應(yīng)積極內(nèi)鏡下治療。

經(jīng)過專業(yè)流行病學(xué)評(píng)估和系統(tǒng)內(nèi)鏡檢查，南日鎮(zhèn)早癌篩查團(tuán)隊(duì)共發(fā)現(xiàn)早期食管癌18例，癌前病變27例；早期胃癌8例，癌前病變78例。實(shí)踐證明，文獻(xiàn)報(bào)道的食管癌高危因素并不一定適合所有高發(fā)區(qū)，需根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查確認(rèn)適合本地區(qū)的食管癌高危因素用于一級(jí)預(yù)防。在高發(fā)區(qū)根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查精準(zhǔn)識(shí)別高危人群并進(jìn)行內(nèi)鏡檢查是符合成本效益評(píng)價(jià)的篩查方案。

3 早期食管癌的內(nèi)鏡下治療

早期食管癌內(nèi)鏡下治療具有與外科相當(dāng)?shù)闹斡郧谐始?年生存率，但具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。內(nèi)鏡下治療術(shù)式主要包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)等。內(nèi)鏡下治療目前在各級(jí)醫(yī)院均有開展，筆者認(rèn)為具體術(shù)式的選擇應(yīng)結(jié)合病灶大小、術(shù)前病理、當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)鏡治療技術(shù)成熟度等情況綜合考慮，不宜盲目行ESD治療。在此重點(diǎn)講解長節(jié)段早期食管癌和癌前病變的內(nèi)鏡下治療及筆者首創(chuàng)的Q法自牽引ESD(Q-ESD)。

3.1 長節(jié)段早期食管癌和癌前病變的治療術(shù)式的選擇

臨床時(shí)有遇到病灶長于5 cm的長節(jié)段早期食管癌及癌前病變，對(duì)于這類病灶行ESD難度加大，術(shù)中操作時(shí)間長，出血、穿孔及術(shù)后狹窄等并發(fā)癥發(fā)生率增加。為探尋此類病灶的術(shù)式選擇，筆者團(tuán)隊(duì)回顧性分析既往聯(lián)盟治療的85例病灶長度超過5 cm的早期食管癌及癌前病變患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下分片粘膜切除(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)組(圖1-2)與ESD組完整切除率、5年復(fù)發(fā)率及累積生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且并發(fā)癥更低。因此，除ESD外，EPMR也可做為長節(jié)段早期食管癌及癌前病變的術(shù)式選擇，且因手術(shù)難度及器械要求降低，更適合向基層醫(yī)院推廣。

圖1 內(nèi)鏡分片黏膜切除術(shù)操作過程 1A：白光內(nèi)鏡下距門齒20～26 cm可見片狀黏膜粗糙，碘染下病灶呈不染區(qū)；1B：病灶局部可見銀色征；1C：對(duì)病灶進(jìn)行標(biāo)記；1D：病灶行分片黏膜切除,下一環(huán)覆蓋上一環(huán)2/5；1E；切除后創(chuàng)面 圖2 內(nèi)鏡分片黏膜切術(shù)標(biāo)本固定過程 2A：在刻度板上畫出病灶大致形態(tài)，第一環(huán)切除下來后,即刻取出標(biāo)本根據(jù)標(biāo)記點(diǎn)不同判斷組織方向，并及時(shí)固定；2B：根據(jù)標(biāo)記點(diǎn)及病灶位置進(jìn)行完整固定

3.2 Q-ESD

現(xiàn)全國各級(jí)醫(yī)院均有開展ESD治療，但術(shù)中及術(shù)后出血、穿孔及狹窄等并發(fā)癥仍時(shí)有發(fā)生，如何降低并發(fā)癥是國內(nèi)外眾多學(xué)者關(guān)心的課題。筆者多年ESD操作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，要降低并發(fā)癥的發(fā)生，核心是保障ESD術(shù)中全程視野清晰，病灶在良好的牽引條件下在重力的作用下自動(dòng)翻轉(zhuǎn)行成良好的暴露。筆者曾發(fā)明滑輪牽引下食管ESD術(shù)，雖可提供良好的視野，但操作相對(duì)復(fù)雜，滑輪牽引是操作的難點(diǎn)所在[21]。在此推薦筆者近年來主導(dǎo)的Q-ESD，切開剝離步驟見圖3、4。首先，分三段式非全周環(huán)形切開：①第一段，沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm縱向(口側(cè)→肛側(cè))切開病灶低側(cè)緣，保留低側(cè)緣與肛側(cè)緣交界處長約3～5 mm黏膜層不予切開；②第二段，沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm依次切開病灶高側(cè)緣及肛側(cè)緣；③第三段，沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm切開病灶口側(cè)緣。其次，黏膜下剝離：①充分暴露食管黏膜下層，由高位側(cè)往低位側(cè)開始縱向(口側(cè)→肛側(cè))剝離，依次縱行剝離至保留段，已剝離病灶可因重力作用從高側(cè)緣翻轉(zhuǎn)到低側(cè)緣；②此時(shí)剝離方向轉(zhuǎn)變?yōu)榭趥?cè)緣往肛側(cè)緣方向，利用翻轉(zhuǎn)至低側(cè)緣已剝離病灶的重力及保留段牽引力，輕輕推送、剝離余下區(qū)域；③切斷保留段，完成黏膜下剝離。與全周環(huán)形切開ESD相比，Q-ESD保留病灶低側(cè)緣與肛側(cè)緣交界處長約3～5 mm的黏膜與黏膜下層未切開段。Q-ESD的優(yōu)點(diǎn)是無論病灶部位及大小，均可在自牽引和重力的作用下保障剝離全程的良好視野，避免損失血管及肌層，有效預(yù)防術(shù)中出血、穿孔及術(shù)后狹窄的發(fā)生，且操作時(shí)間明顯縮短。此法簡(jiǎn)便易行，適合作為食管ESD的常規(guī)術(shù)式。

圖3 Q-ESD切開剝離過程示意圖 左圖：分三段式非全周環(huán)形切開，依次按照第1段(低側(cè)緣)、第2段(高側(cè)緣、肛側(cè)緣)、第3段(口側(cè)緣)順序環(huán)形切開，低側(cè)緣與肛側(cè)緣交界處黏膜層不切開，保留長度約3～5 mm；右圖：黏膜下剝離，由高側(cè)緣開始剝離，按照小箭頭所示方向縱向剝離至保留段完成A區(qū)域；利用保留段的牽引力及已剝離病灶A(yù)區(qū)域的重力，輕推剝離完成B區(qū)域。兩處大箭頭所示方向?yàn)锳/B區(qū)域黏膜下剝離方向

圖4 Q-ESD操作過程 ①：Dual-Knife標(biāo)記病灶周邊；②：沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm縱向(口側(cè)→肛側(cè))切開病灶低側(cè)緣；③：保留低側(cè)緣與肛側(cè)緣交界處長約3～5 mm黏膜層不予切開，沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm依次切開病灶高側(cè)緣及肛側(cè)緣；④：沿標(biāo)記點(diǎn)外緣3～5 mm切開病灶口側(cè)緣；⑤：由高位側(cè)往低位側(cè)開始縱向(口側(cè)→肛側(cè))剝離，依次縱行剝離至保留段，已剝離病灶可因重力作用從高側(cè)緣翻轉(zhuǎn)到低側(cè)緣；⑥：完成黏膜下剝離后創(chuàng)面

4 食管ESD術(shù)后狹窄并發(fā)癥的預(yù)防

隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的進(jìn)展和設(shè)備的不斷改進(jìn)，大面積食管ESD治療越來越普遍。然而大面積食管ESD治療可能導(dǎo)致食管狹窄，若食管黏膜缺損大于50%，術(shù)后狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加[22]，缺損大于食管周徑3/4時(shí)，術(shù)后狹窄發(fā)生率可達(dá)70%～90%[23]，可能需要多次進(jìn)行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)或探條擴(kuò)張術(shù)以緩解狹窄，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。目前報(bào)道的預(yù)防大面積食管ESD術(shù)后狹窄的方法包括：預(yù)防性自膨脹金屬支架、局部肉毒桿菌毒素注射和口服曲尼司特等，這些方法尚處在臨床實(shí)驗(yàn)階段，尚需要更多樣本量驗(yàn)證其有效性[24]。再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來新的預(yù)防方法，如組織工程化的自體口腔黏膜上皮細(xì)胞膜片移植，該方法可促進(jìn)食道上皮再生并防止狹窄形成[25]。但要實(shí)現(xiàn)該技術(shù)不僅需要建立細(xì)d胞處理中心，也需要熟練的實(shí)驗(yàn)員遵循再生醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行操作，這在絕大多數(shù)醫(yī)院中均難以實(shí)現(xiàn)。

目前，臨床應(yīng)用較多的預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的方法是口服和局部注射糖皮質(zhì)激素。其原理是糖皮質(zhì)激素可減少脯氨酰羥化酶的活化，抑制膠原合成和抑制食管固有層纖維化和炎癥來防止狹窄的形成[26]。局部注射糖皮質(zhì)激素雖然操作簡(jiǎn)單，但并發(fā)癥也不容忽視，包括傷口愈合延遲、由注射導(dǎo)致的即時(shí)食管穿孔或遲發(fā)性穿孔，因而不作首選推薦?？诜瞧べ|(zhì)激素給藥方便，患者痛苦較少，但相應(yīng)的不良事件也多是全身性的，包括傷口愈合延遲，免疫抑制，血糖紊亂，消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松和繼發(fā)感染等[27-28]。如何安全有效的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防狹窄是目前研究的熱點(diǎn)。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，新型糖皮質(zhì)激素制劑布地奈德凝膠(budesonide viscous suspension，BVS)局部噴灑可有效預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的發(fā)生。筆者團(tuán)隊(duì)回顧性分析2014年10月至2018年12月于福建省立醫(yī)院行ESD術(shù)后黏膜缺損超過食管周徑1/2的62例早期食管癌及癌前病變患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是環(huán)周≥3/4及術(shù)后未予BVS處理，BVS因其高效局部抗炎作用和罕見全身不良反應(yīng)，可常規(guī)用于預(yù)防大范圍早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄[29]。

綜上所述，食管癌是嚴(yán)重威脅中國居民健康的惡性腫瘤，在高危地區(qū)根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果精準(zhǔn)識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行內(nèi)鏡檢查是行之有效且符合成本效益評(píng)價(jià)的普查方案。早期食管癌的內(nèi)鏡下診斷需結(jié)合碘染色、NBI、ME-NBI及超聲內(nèi)鏡等多種內(nèi)鏡技術(shù)綜合評(píng)估。碘染觀察過程中要重視粉紅征出現(xiàn)時(shí)間，對(duì)病灶中最早出現(xiàn)粉紅征的部位進(jìn)行靶向活檢可提高病理診斷陽性率。早期食管癌ESD治療成功的關(guān)鍵是保持術(shù)中全程視野清晰、組織結(jié)構(gòu)層次分明，筆者首創(chuàng)的Q-ESD可在病灶重力自牽引下讓剝離的病灶自動(dòng)翻轉(zhuǎn)，保持術(shù)中清晰的視野，從而減少出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生，并大大縮短手術(shù)時(shí)間。對(duì)于大面積食管ESD術(shù)后，需預(yù)防食管狹窄的發(fā)生，筆者推薦采用布地奈德凝膠局部應(yīng)用，既可以預(yù)防食管狹窄的發(fā)生，也避免全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。