替吉奧阿帕替尼治療晚期難治性卵巢癌的療效對比及藥物對HE4 CA125及CA199的影響

劉建婷，張榮生，鄧天麗，侯松萍

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000)

卵巢癌(ovarian cancer，OC)是一種致死率較高的婦科惡性腫瘤，因其癥狀隱匿，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)入晚期，臨床多使用手術(shù)、放化療等方法來治療OC，但其3年復(fù)發(fā)率仍然較高[1]。近年來研究[2]表明，血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein4,HE4)等在惡性腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測中均有重要意義，且血清HE4、CA125異常表達(dá)與OC的發(fā)生及病情惡化存在密切相關(guān)。糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)是類黏蛋白的糖類蛋白，已被證實(shí)可與CA125、HE4等聯(lián)合診斷OC，彌補(bǔ)CA125單項(xiàng)檢測的不足[3]。基于此，本文通過探討分析醫(yī)院收錄的晚期OC患者相關(guān)資料，對比分析了替吉奧、甲磺酸阿帕替尼治療晚期OC的療效，并進(jìn)一步探討了兩種治療方案對上述因子水平的影響，以期為臨床防治難治性O(shè)C提供新思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2018年4月至2019年9月本院收治的88例難治性O(shè)C患者資料，所有患者均經(jīng)手術(shù)或病理活檢確診。按治療方法不同將患者分為觀察組以及對照組各44例，其中觀察組年齡32歲～57歲，平均年齡為(44.52±12.16)歲；平均病程(27.75±9.28)個(gè)月；TNM分期：24例Ⅲ期，20例Ⅳ期。對照組年齡31歲～58歲，平均年齡為(45.07±13.54)歲；平均病程(27.64±9.18)個(gè)月；TNM分期：27例Ⅲ期，17例Ⅳ期。兩組一般資料間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[審批件(2018)倫審第(11)號]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡31歲～58歲之間；②采用美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)[4]體力狀況評分患者體力狀況在3分以內(nèi)；③器官功能水平良好；④均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TNM分期<Ⅲ期者；②1個(gè)月內(nèi)接受過抗腫瘤治療者；③有高血壓、糖尿病或嚴(yán)重心血管疾病者；④妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法:觀察組患者口服500mg/次甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)治療，于飯后30min溫水送服，1次/d。4周為一個(gè)療程，若患者在治療過程中出現(xiàn)病情惡化或不可耐受的不良反應(yīng)，需立即停止服藥。除此之外，如果患者出現(xiàn)了與甲磺酸阿帕替尼相關(guān)的III級或以上不良反應(yīng)現(xiàn)象，則視情況決定減半藥量或停止用藥。對照組患者口服40mg/次的替吉奧膠囊(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：20mg/粒；批號:16110496)，2次/d。21d為一個(gè)療程，兩組均接受至少2個(gè)療程的化療。

1.3觀察指標(biāo):①采集所有患者空腹靜脈血5mL，以3000r/min離心10min后分離新鮮血清0.5mL，-80℃凍存待檢；HE4檢測采用ELISA法測定，試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)有限公司。CA125、CA199采用電化學(xué)發(fā)光方法定量測定，試劑盒購自羅氏公司。嚴(yán)格按照實(shí)際和說明書執(zhí)行操作。②治療3個(gè)月后開始評價(jià)兩組療效。③按照WHO抗癌藥毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為非血液學(xué)不良反應(yīng)[5]：乏力、腹瀉、高血壓、手足綜合征、消化道出血、蛋白尿和血液學(xué)不良反應(yīng)：血紅蛋白濃度下降、血小板計(jì)數(shù)減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞比值降低。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):參考實(shí)體瘤療效評價(jià)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumour，RECIST)標(biāo)準(zhǔn)，對目標(biāo)病灶的最長徑進(jìn)行測量，然后將所有最長徑的和計(jì)算出來，并且將其與患者接受治療前的最長徑和進(jìn)行比較。①完全緩解：患者所有的目標(biāo)病灶全部消失；②部分緩解：相較于接受治療前，患者接受治療后目標(biāo)病灶之和下降高于30%；③病變穩(wěn)定：相較于治療前，患者接受治療后的病灶最長徑之和位于減少30%至增加20%之間；④病變進(jìn)展：相較于接受治療前，患者病灶最長徑之和增加20%以上。

2 結(jié) 果

2.1評估治療后全體患者治療效果:兩組治療療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組總有效率50.00%，顯著高于對照組的27.27%(P<0.05)。見表1。

表1 評估治療后全體患者治療效果n(%)

2.2對比治療前后全體患者血清腫瘤標(biāo)志物變化情況:觀察組治療后HE4、CA125與CA199均較治療前及對照組有明顯降低(P<0.05)；且兩組治療前后HE4、CA125及CA199差值間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后全體患者血清腫瘤標(biāo)志物變化比較

2.3評估治療后患者非血液學(xué)不良反應(yīng)情況:治療后觀察組非血液學(xué)不良反應(yīng)率52.27%,顯著低于對照組的75.00%(P<0.05)，見表3。

表3 評估治療后患者非血液學(xué)不良反應(yīng)情況n(%)

2.4評估治療后患者血液學(xué)不良反應(yīng)情況:治療后觀察組患者的血液學(xué)不良反應(yīng)率36.36%，顯著低于對照組的77.27%(P<0.05)，見表4。

表4 評估治療后患者血液學(xué)不良反應(yīng)情況n(%)

3 討 論

卵巢位于患者的盆腔深處，這使得OC早期無明顯癥狀，流行病學(xué)表明：卵巢癌晚期患者的死亡率居世界婦科腫瘤之首[6]。手術(shù)與化療聯(lián)合的方法是如今治療OC的主要方法，但是長期化療也會對患者的身體造成無法修復(fù)的損害，因此患者預(yù)后往往較差。因此，盡早診斷OC，并給予對應(yīng)的治療方案是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成靶向藥物，可以與血管的內(nèi)皮生長因子受體-2的酪氨酸激酶的ATP進(jìn)行結(jié)合，以此來影響酪氨酸激酶激活過程，從而達(dá)到減少血管內(nèi)皮生長因子中依賴內(nèi)皮生長因子受體-2的數(shù)量的目的，以此來抑制腫瘤血管的生長[7]。國內(nèi)研究結(jié)果表明，阿帕替尼治療晚期卵巢癌均有不錯(cuò)的療效[8]。

近年來醫(yī)學(xué)發(fā)展迅速，腫瘤標(biāo)志物已成為診斷、評估腫瘤療效及預(yù)后的重要工具，其中HE4是一種新的血清腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌患者的血清中含量極高，但是在人體其它良性腫瘤及正常組織中是不表達(dá)或者低表達(dá)，可作為臨床診斷OC的敏感指標(biāo)[9]。CAl25是上皮性卵巢癌傳統(tǒng)的血清腫瘤標(biāo)志物，但是對于卵巢癌的敏感性和特異性不高，早期診斷率低，而且在一些如子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢良性腫瘤等婦科良性疾病中存在部分假陽性。CA199屬于細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，其被廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的檢測與診斷，研究表明，CA199能夠有效彌補(bǔ)CA125在檢測卵巢粘液性癌方面的不足，且上述指標(biāo)均被證實(shí)與OC的發(fā)生發(fā)展存在密切相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組HE4、CA125與CA199水平具有隨時(shí)間變化趨勢，且時(shí)間因素作用會因組別不同而有所差異，且觀察組治療后HE4、CA125與CA199均較治療前及對照組有明顯降低(P<0.05)。國內(nèi)對胃癌患者的研究[11]也曾表明，阿帕替尼可明顯降低患者血清中的CA199水平?？紤]原因?yàn)榛颊咴诳诜⑴撂婺岷?，這藥物可迅速被腸道吸收，并且高度選擇性的與內(nèi)皮生長因子受體-2的ATP節(jié)點(diǎn)相結(jié)合，使得下游信號的傳導(dǎo)受到阻斷，明顯抑制腫瘤組織新血管形成，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

除此之外，阿帕替尼可以抑制PDGFR-β等酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移，并抑制Akt及ERK1/2的磷酸化，使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且其甲磺酸阿帕替尼還能夠促進(jìn)介導(dǎo)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤，提高抗OC的效果。本次研究也表明，觀察組總有效率為50.00%，較對照組有明顯升高(P<0.05)。另有國內(nèi)[12]等研究顯示接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期OC患者，客觀有效率為33%～39.3%，略低于本研究結(jié)果，考慮與其研究樣本的差異有關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組血液不良反應(yīng)率、非血液學(xué)不良反應(yīng)率均顯著低于對照組。提示阿帕替尼治療的不良反應(yīng)少，安全性較好。

綜上所述，使用甲磺酸阿帕替尼進(jìn)行治療晚期難治性O(shè)C的療效顯著，不僅可顯著降低患者血清內(nèi)的CA125、HE4、CA199水平，且其藥物毒副作用小，安全性佳，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究尚存不足，如研究樣本較小，未隨訪觀察患者遠(yuǎn)期療效及患者預(yù)后，需行進(jìn)一步的大樣本，遠(yuǎn)期隨訪研究。