吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴對(duì)帕金森病的療效

陳靜，朱紅燦

(1.鄭州市第七人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450016；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

帕金森病是多種病因誘發(fā)的以姿勢不穩(wěn)、肌肉僵直、震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱震顫麻痹，多發(fā)于中老年群體[1-2]。近年來，隨著我國人口老齡化程度不斷加劇，帕金森病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，該病起病隱匿，進(jìn)行性加重，對(duì)患者的生活質(zhì)量具有很大影響。對(duì)該疾病的治療仍在不斷探索中，現(xiàn)階段尚未找到根治的辦法[3-4]。左旋多巴為臨床治療帕金森病的常規(guī)藥物，但單純用藥療效不夠理想，患者易出現(xiàn)并發(fā)癥，聯(lián)合用藥效果更佳。有臨床研究結(jié)果顯示，將吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴應(yīng)用于帕金森病患者的臨床治療中，可獲得滿意的療效[5]，有利于縮短P3和N2潛伏期，可使血清炎癥因子水平降低，提高藥物治療的安全性及有效性[6-7]。本研究對(duì)82例帕金森病患者的免疫指標(biāo)及癥狀改善效果進(jìn)行對(duì)比和探討，分析采用不同用藥方案治療帕金森病的效果差異，以期為帕金森病的治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鄭州市第七人民醫(yī)院2018年1月至2019年12月收治住院的82例帕金森病患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將入選對(duì)象分為兩組，分別為觀察組(41例，接受吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴治療)和對(duì)照組(41例，接受左旋多巴治療)。觀察組中女15例，男26例，年齡52～76歲，平均(65.59±6.12)歲，病程2～15 a，平均(5.39±1.32)a，體質(zhì)量48～83 kg，平均(56.48±5.59)kg。對(duì)照組中女14例，男27例，年齡53～77歲，平均(65.56±6.19)歲，病程3～13 a，平均(5.42±1.35)a，體質(zhì)量51～84 kg，平均(56.45±5.56)kg。兩組基礎(chǔ)資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究項(xiàng)目按相關(guān)流程通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)告知后納入研究的帕金森病患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床信息資料不全者；②無法配合完成研究者；③繼發(fā)性帕金森綜合征患者；④合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤不愿意簽署知情同意書者；⑥合并嚴(yán)重感染、器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤者；⑦肝、腎功能不全者。

1.3 治療方法(1)對(duì)照組：口服左旋多巴片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43021614)每次125 mg，每日3次，依據(jù)癥狀緩解情況，逐漸調(diào)整劑量為每次125～250 mg，每日最高劑量<1 000 mg，連續(xù)治療3個(gè)月。(2)觀察組：在對(duì)照組左旋多巴片治療的基礎(chǔ)上，加服吡貝地爾緩釋片(施維雅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140064)每次50 mg，每日3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)治療前及治療3個(gè)月后對(duì)兩組相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)比較。(1)認(rèn)知功能：通過簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括延遲記憶、注意力、地點(diǎn)定向力、時(shí)間定向力、語言、即刻記憶、計(jì)算力與視空間等，總分30分，得分越高代表患者認(rèn)知狀態(tài)越好。(2)炎癥指標(biāo)：用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白介素-6(interleukin 6，IL-6)、白介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。(3)帕金森病情：采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括情感、行為、并發(fā)癥、精神、日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能等，滿分為147分，得分越高代表帕金森病情越重。(4)神經(jīng)電生理檢查：采用NeuroExam M-800A肌肉誘發(fā)電位儀測量，記錄電極Cz、Fz與Pz點(diǎn)，參考電極雙耳A1+A2，使用雙耳聽覺Oddball序列刺激，靈敏度為5 μV，頻率設(shè)置為0.70 Hz，帶通濾波器頻率設(shè)置為1～30 Hz，刺激頻率設(shè)置為10 Hz，疊加200次，非靶和靶刺激概率比4∶1，記錄N2、P3潛伏期和P3波幅。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能兩組帕金森病患者用藥前MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MMSE評(píng)分均較前提高，觀察組比對(duì)照組MMSE評(píng)分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分比較分)

2.2 炎癥指標(biāo)兩組帕金森病患者用藥前IL-6、IL-1β、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者IL-6、IL-1β、TNF-α水平均較前降低，觀察組比對(duì)照組IL-6、IL-1β、TNF-α水平低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎癥指標(biāo)水平變化情況比較

2.3 UPDRS評(píng)分兩組用藥前UPDRS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組UPDRS評(píng)分均較前降低，觀察組比對(duì)照組UPDRS評(píng)分低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 神經(jīng)電生理檢查兩組帕金森病患者用藥前N2潛伏期、P3潛伏期、P3波幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組N2、P3潛伏期均較前縮短，P3波幅增大，觀察組N2、P3潛伏期較對(duì)照組短，P3波幅較對(duì)照組大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后的UPDRS評(píng)分比較分)

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)電生理檢查結(jié)果比較

3 討論

帕金森病為臨床常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，其病因尚不清楚，可能主要與年齡、遺傳因素及環(huán)境有關(guān)[9-10]。當(dāng)帕金森病患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，多巴胺能神經(jīng)元通常已損失50%以上。隨著近年來人口老齡化程度加重，帕金森病的發(fā)生率呈上升趨勢，發(fā)病率居中老年人多發(fā)病的第4位[11]。大部分患者在發(fā)病后數(shù)年依然能繼續(xù)工作，部分患者病情也可能迅速進(jìn)展導(dǎo)致殘疾，病變嚴(yán)重的晚期患者甚至可由于肌肉強(qiáng)直嚴(yán)重導(dǎo)致全身僵硬而臥床不起，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12-13]。

目前尚無根治帕金森病的方法，我國治療帕金森病的常用藥物有復(fù)方左旋多巴、抗膽堿能藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等。左旋多巴作為一種擬多巴胺藥物，可通過血腦屏障，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為多巴胺[14-15]，補(bǔ)充紋狀體多巴胺缺乏[16-17]，降低多巴胺能神經(jīng)元的死亡率，促進(jìn)多巴胺突觸數(shù)量增多，減少神經(jīng)損傷，并通過腦內(nèi)軸索的生長，幫助紋狀體和殘留多巴胺能神經(jīng)元修復(fù)，改善神經(jīng)功能[18-19]。雖然左旋多巴能緩解病情，減輕患者的神經(jīng)癥狀，但難以阻止病情進(jìn)展[20]，且其對(duì)肌肉僵硬癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙改善不明顯。

隨著對(duì)帕金森病病因病理研究的進(jìn)一步深入，臨床一直在探索更有效的、優(yōu)化的治療方案[21-22]。與以往主張的左旋多巴單藥物小劑量治療不同，現(xiàn)在大多推崇多巴胺受體激動(dòng)劑為首選藥物，尤其對(duì)于患病早期的年輕患者。聯(lián)合用藥效果更好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。吡貝地爾屬于多巴胺受體激動(dòng)劑，是非麥角堿類藥物的一種，吸收迅速，可單獨(dú)用于治療帕金森病[23-24]。其可通過對(duì)患者大腦結(jié)節(jié)漏斗束、新皮質(zhì)和邊緣葉等處多巴胺受體的作用，改善患者的震顫癥狀，刺激睡眠與清醒狀態(tài)下多巴胺能型皮質(zhì)電發(fā)生，提高動(dòng)脈血流量[25-26]。在本研究中，相較于左旋多巴治療方案，帕金森病患者經(jīng)吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴治療后MMSE評(píng)分更高，UPDRS評(píng)分更低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平更低。吡貝地爾可刺激大腦代謝，提高大腦皮質(zhì)組織中的氧分壓，增加大腦循環(huán)血量，還可刺激大腦皮質(zhì)電的發(fā)生釋放。因此，左旋多巴治療效果不理想時(shí)，聯(lián)合吡貝地爾效果更佳。兩種藥物聯(lián)用有利于進(jìn)一步緩解病情，改善患者的震顫癥狀，抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，保護(hù)患者的神經(jīng)功能，提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后[27-28]。

近年來有研究表明，神經(jīng)電生理檢查可準(zhǔn)確、客觀評(píng)估大腦認(rèn)知功能，人的記憶、注意等認(rèn)知過程與N2、P3波關(guān)系密切，N2、P3波潛伏期可反映患者大腦對(duì)刺激分類的識(shí)別、識(shí)別與編碼的速度，P3波幅可反映大腦對(duì)外部信息的接受能力。相較于左旋多巴治療方案，帕金森病患者經(jīng)吡貝地爾與左旋多巴聯(lián)合治療后N2、P3潛伏期更短，P3波幅更大。吡貝地爾聯(lián)合左旋多巴治療能夠改善患者大腦皮層覺醒狀態(tài)，提高大腦興奮性水平、激活水平，縮短N(yùn)2、P3潛伏期，改善患者神經(jīng)功能。

綜上所述，聯(lián)合采用吡貝地爾與左旋多巴治療帕金森病效果較理想，可有效緩解患者病情，提高患者認(rèn)知功能，降低機(jī)體炎癥指標(biāo)，值得臨床推廣。