藥物涂層球囊與藥物洗脫支架治療急性心肌梗死的效果比較

馮蕊涵，劉恒道，劉宇宙，馬慧慧，韓旭飛，辜和平

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

對(duì)于大多數(shù)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)植入術(shù)是目前首選的介入手術(shù)治療方法。然而，支架植入并不意味著AMI再發(fā)率或死亡率降低[1]。與穩(wěn)定性冠心病相比，急性冠脈綜合征患者在植入DES后急性和亞急性支架血栓的發(fā)生率較高，在長期隨訪中也有持續(xù)新生內(nèi)膜生長的證據(jù)(“后期追趕”現(xiàn)象)。在這種情況下，對(duì)于急性冠脈綜合征患者更傾向于選擇符合“介入無植入”這一新理念的藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)進(jìn)行治療，其是將抗細(xì)胞增殖藥物快速釋放到冠狀動(dòng)脈血管壁上而抑制血管內(nèi)膜增生。相對(duì)于DES，DCB無異物殘留，可減少血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，降低冠脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，日后若病情需要亦可選擇其他治療方法。目前在歐洲指南中，DCB治療支架內(nèi)再狹窄已被列為Ⅰ類推薦、A類證據(jù)[2]。國內(nèi)外研究證實(shí)，DCB對(duì)于冠狀動(dòng)脈小血管病變、高出血風(fēng)險(xiǎn)和分叉病變?nèi)巳阂彩前踩陀行У腫3-5]。本研究擬比較DCB與DES對(duì)AMI的療效，為DCB在AMI中的臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)納入2018年3月至2019年11月入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的61例AMI患者，根據(jù)治療方案分為DCB組(27例)和DES組(34例)。61例患者共91處病變接受治療。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②入院診斷為AMI，包括急性胸痛并伴有ST段持續(xù)性抬高的ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)和出現(xiàn)急性胸部不適但ST段未持續(xù)抬高的非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)；③冠狀動(dòng)脈新發(fā)病變。排除支架內(nèi)再狹窄、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、對(duì)肝素或比伐盧定等抗凝藥物或造影劑過敏、肝腎功能嚴(yán)重受損者。所有患者(或其家屬)手術(shù)前均簽署冠狀動(dòng)脈介入檢查及治療的手術(shù)知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均接受雙聯(lián)抗血小板治療，可為以下方案：(1)術(shù)前3 d應(yīng)用阿司匹林每次100 mg，每日1次，替格瑞洛每次90 mg，每日2次；(2)術(shù)前3 d應(yīng)用阿司匹林每次100 mg，每日1次，氯吡格雷每次75 mg，每日1次；(3)入院時(shí)立即按負(fù)荷劑量給予300 mg阿司匹林+180 mg替格瑞洛或300 mg阿司匹林+300 mg氯吡格雷。以上藥物均為口服。DCB組所有患者治療所用DCB均為垠藝公司生產(chǎn)的輕舟Bingo紫杉醇藥物釋放球囊，DES組患者治療所用DES包括微創(chuàng)Firebird 2支架、賽諾BuMA支架和美敦力Endeavor Reasolute支架。手術(shù)過程遵循《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》建議的操作流程[6]。植入DCB前進(jìn)行充分預(yù)擴(kuò)張：普通病變直接采用切割球囊或/和棘突球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，對(duì)于復(fù)雜病變先使用順應(yīng)性球囊，再選用非順應(yīng)性球囊、切割球囊或/和棘突球囊逐步擴(kuò)張，以減少殘余狹窄。預(yù)擴(kuò)張后若血管無夾層或僅有A、B型夾層，心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)3級(jí)，殘余狹窄≤30%，則置入DCB[6]。選擇合適尺寸的DCB釋放至病變處持續(xù)60 s后撤出，藥物球囊/血管直徑比為0.8～1.0。若術(shù)中出現(xiàn)C級(jí)以上嚴(yán)重夾層、管腔殘余狹窄直徑>30%或TIMI分級(jí)<3級(jí)，則補(bǔ)救性植入DES。DES組預(yù)擴(kuò)張后根據(jù)血管情況選擇合適尺寸的藥物洗脫支架，將DES送至靶病變部位后以適當(dāng)?shù)膲毫︶尫?，后使用高壓球囊后擴(kuò)張，以保證支架完全擴(kuò)張貼壁。兩組患者術(shù)后繼續(xù)接受雙聯(lián)抗血小板、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)查冠脈造影。

1.3 指標(biāo)觀察(1)兩組一般資料，包括年齡、性別、肌酐水平、高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙史、心肌梗死類型(STEMI/NSTEMI)、冠心病家族史、既往PCI史、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)等。(2)術(shù)后即刻和復(fù)查時(shí)最小管腔直徑(minimum lumen diameter，MLD)、管腔狹窄程度，隨訪時(shí)晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)。(3)院內(nèi)和隨訪期內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)發(fā)生率，MACE包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)及支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)。ISR是指介入治療后冠脈造影檢查顯示支架本身或支架邊緣5 mm內(nèi)管腔丟失≥50%[7]。(4)術(shù)前和隨訪時(shí)心肌重構(gòu)指標(biāo)，包括左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proB-type natriuretic peptide，NT-proBNP)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前一般資料兩組患者一般資料包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史、吸煙史、既往PCI史、肌酐水平、LVEF、心肌梗死類型和服藥情況等相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 冠脈造影結(jié)果DCB組中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月，DES組中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月。術(shù)前和隨訪時(shí)，兩組MLD、管腔狹窄程度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DCB組術(shù)后即刻MLD小于DES組(P<0.001)，管腔狹窄程度高于DES組(P<0.001)，見表2。DCB組LLL為-0.08(-0.25，0.24)mm，DES組LLL為0.22(0.12，0.44)mm，DCB組LLL小于DES組(Z=3.608，P<0.001)。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組手術(shù)前后及隨訪時(shí)MLD和管腔狹窄程度比較

2.3 MACE住院期間DCB組1例(3.70%)患者發(fā)生夾層，經(jīng)補(bǔ)救性支架治療后未再發(fā)AMI或再需TLR治療。隨訪時(shí)DCB組2例(7.41%)患者發(fā)生靶病變?cè)侏M窄，DES組8例(23.53%)發(fā)生靶病變?cè)侏M窄，兩組靶病變?cè)侏M窄發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.799，P=0.180)。住院和隨訪期間DCB組MACE總發(fā)生率[11.11%(3/27)]與DES組[23.53%(8/34)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.842，P=0.359)。

2.4 心肌重構(gòu)術(shù)前和隨訪時(shí)，兩組LVEDV、LVESV相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)前兩組NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪時(shí)DCB組NT-proBNP水平低于DES組(P<0.05)。DCB組隨訪時(shí)LVEDV與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LVESV和NT-proBNP水平低于術(shù)前(P<0.05)。DES組隨訪時(shí)LVEDV、LVESV與術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，NT-proBNP水平低于術(shù)前(P<0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)前和隨訪時(shí)LVEDV、LVESV及NT-proBNP水平比較

3 討論

目前，DES植入術(shù)是AMI的首選再灌注手段，但DES由于聚合物的存在、藥物誘導(dǎo)的內(nèi)皮愈合延遲和血管壁毒性等會(huì)導(dǎo)致血管局部炎癥。AMI病變通常表現(xiàn)為大的壞死核心和大量的血栓形成，這些特征導(dǎo)致DES植入后可能對(duì)血管造成更多的局部毒性和炎癥[8-9]。DCB是一種新興的介入治療技術(shù)，不使用聚合物而將高濃度的抗增殖藥物快速地局部釋放到冠狀動(dòng)脈內(nèi)，以達(dá)到期望的效果。由于DCB避免了藥物和聚合物與血管壁的持續(xù)相互作用，可能成為AMI安全有效的替代治療方法。

Picard等[10]和Kirtane等[11]的研究指出，DCB缺乏持續(xù)的結(jié)構(gòu)支撐，因此術(shù)后血管會(huì)發(fā)生急性彈性回縮，本研究中DCB組術(shù)后即刻MLD小于DES組，且狹窄程度高于DES組，也證實(shí)了上述現(xiàn)象。在遠(yuǎn)期療效方面，Kleber等[12]的研究評(píng)估了58處DCB治療的冠脈原位病變，在(4.1±2.1)個(gè)月內(nèi)共有69%的患者出現(xiàn)管腔正性重構(gòu)，可能的機(jī)制是紫杉醇通過調(diào)節(jié)微管形成和上調(diào)促凋亡因子發(fā)揮了抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，本研究同樣發(fā)現(xiàn)，DCB組LLL為-0.08(-0.25，0.24)mm，較DES組小，且DCB組大部分靶病變?cè)陔S訪時(shí)管腔增大。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，兩組MACE和靶病變?cè)侏M窄發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與桑震池等[13]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)DCB應(yīng)用于AMI的療效不劣于DES。

在心肌重構(gòu)方面，有研究顯示PCI治療相較于內(nèi)科保守治療能更好地抑制心肌重構(gòu)[14]，但關(guān)于DCB對(duì)心肌重構(gòu)影響的研究甚少。本研究中DCB組與DES組術(shù)前和隨訪時(shí)LVEDV、LVESV相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明DCB對(duì)AMI患者心肌重構(gòu)的影響與DES相當(dāng)。兩組術(shù)前NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而隨訪時(shí)DCB組NT-proBNP水平低于DES組。臨床上，NT-proBNP主要用于心力衰竭的診斷和評(píng)估患者的預(yù)后，在普通人群中是心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]，同時(shí)也是心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者心肌重構(gòu)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。國內(nèi)也有研究表明，DCB治療可快速恢復(fù)冠脈血流，改善心功能[16]。故合理推測(cè)，DCB相對(duì)于DES對(duì)AMI患者PCI術(shù)后長期心功能的保護(hù)可能更有優(yōu)勢(shì)，這可能是因?yàn)镈CB較DES對(duì)分支小血管血流的影響更小，對(duì)后期延緩心肌重構(gòu)更有利，需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

有1例患者經(jīng)DCB治療后出現(xiàn)C型冠脈夾層且TIMI分級(jí)為2級(jí)，后接受補(bǔ)救性支架植入，這可能是由于選擇的藥物球囊直徑過大或擴(kuò)張壓力過高所致。有研究表明，A型和B型夾層甚至是一些術(shù)后即刻出現(xiàn)的無血流限制的C型夾層，通常不需要補(bǔ)救性支架植入術(shù)也可達(dá)到良好的治療效果[17]，然而，為安全起見，本研究中病例仍接受了支架補(bǔ)救性植入治療。

綜上所述，應(yīng)用DCB治療AMI的效果不劣于DES，且LLL優(yōu)于DES，所以使用DCB治療AMI是有良好效果的。未來，DCB擴(kuò)張術(shù)很可能成為AMI的首選治療方式，因?yàn)橥ㄟ^“介入無植入”的手段可使冠脈恢復(fù)正常的生理結(jié)構(gòu)，使血管得到積極重塑，同時(shí)保留了后續(xù)所有介入和外科治療的選擇。本研究為回顧性研究，有一定局限性，且樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，缺乏晚期和極晚期的隨訪及腔內(nèi)影像學(xué)檢查資料，相關(guān)結(jié)論需要更多大規(guī)模、多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。