健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦對(duì)腎小球腎炎患者腎功能、炎性因子和血管內(nèi)皮生長因子的影響

谷 豪，程靜茹，陳 康

腎小球腎炎是臨床常見的腎臟疾病，患者多以蛋白尿、血尿以及腎功能異常為主要表現(xiàn)[1-2]。西醫(yī)多采用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療腎小球腎炎，但是不良反應(yīng)較大[3]。雷公藤多苷是從雷公藤根部萃取的總苷。現(xiàn)有研究表明，雷公藤多苷具有消炎、抗腫瘤和免疫抑制等作用，在腎小球腎炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病治療中得到了廣泛應(yīng)用[4-5]。雷公藤多苷推薦使用劑量為成人每次1.0～1.5 mg/kg，每日3次，從臨床實(shí)際效果來看，此劑量容易引起女性患者雌激素紊亂，損害卵巢，并加大潮熱、心悸和失眠等不良反應(yīng)[6]。因此，有學(xué)者推薦對(duì)腎小球腎炎患者采用雷公藤多苷小劑量治療方案，但是治療總有效率較低[7]。健脾益腎湯主治脾腎兩虛、氣血不足，可以補(bǔ)腎助脾、養(yǎng)血益氣[8]。

近年來，郴州市第一人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和郴州市第三人民醫(yī)院對(duì)腎小球腎炎患者在免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，予以健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷治療，取得了較好效果，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月—2020年2月郴州市第一人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和郴州市第三人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的腎小球腎炎86例作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組和對(duì)照組兩組各43例。觀察組男27例，女16例；年齡31～67(46.56±5.87)歲；病程12～36(18.92±4.48)個(gè)月。對(duì)照組男28例，女15例；年齡32～68(46.89±5.46)歲；病程12～36(18.70±4.27)個(gè)月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者均符合腎小球腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②具有正常認(rèn)知能力和溝通能力；③完成3個(gè)月既定治療計(jì)劃；④入組前14 d未采用免疫制劑、糖皮質(zhì)激素或中醫(yī)治療；⑤患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；②確診為繼發(fā)性慢性腎小球腎炎者；③合并泌尿系統(tǒng)疾病者；④伴有精神障礙者；⑤對(duì)本研究所用藥物過敏者。

1.3治療方法 對(duì)照組予小劑量雷公藤多苷(浙江得恩制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z33020422)加厄貝沙坦(哈藥集團(tuán)制藥六廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20010530)治療，雷公藤多苷每次0.5 mg/kg，每日3次口服；厄貝沙坦每次150 mg，每日2次口服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，予自擬健脾益腎湯治療，組方含丹參(14 g)、黨參(18 g)、黃芪(20 g)、白術(shù)(10 g)、熟地黃(16 g)、生地黃(16 g )、牡丹皮(8 g)、茯苓(16 g)、山藥(18 g)、山茱萸(8 g)、澤瀉(8 g)、益母草(8 g)、菟絲子(8 g)及蓮子(6 g)，根據(jù)患者病情辨證加減，水腫者加冬瓜皮(28 g)；血尿者加白茅根(14 g)、生地榆(14 g)、茜草(13 g)；陰虛者加女貞子(14 g)、太子參(14 g)、麥冬(8 g)。由醫(yī)院中藥房將藥物與1000 ml水混合煎煮后，取300 ml裝袋(每袋100 ml)，早、中、晚各服1袋[10]。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1腎功能指標(biāo)：腎功能指標(biāo)包括血尿素、肌酐和尿總蛋白、紅細(xì)胞。所有入選患者均于治療前后1 d清晨抽取空腹靜脈血3 ml，離心10 min后取上清液，-70℃保存待測，血尿素和肌酐采用生化分析儀速率法測定，試劑盒均由晶美生物科技有限公司提供。所有入選患者均于治療前后1 d清晨首次排尿后，收集24 h尿液，取3 ml待測，尿總蛋白采用免疫散射比濁法測定，試劑盒由Bayer公司提供；尿紅細(xì)胞由寶威BW-901全自動(dòng)尿液分析儀測定，使用配套試劑盒[11]。上述相關(guān)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.2血清炎性因子指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)：血清炎性因子指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(serum interleukin-6， IL-6)、白細(xì)胞介素-17(serum interleukin-17， IL-17)。血液采集同腎功能指標(biāo)。血清炎性因子指標(biāo)和VEGF均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定[12]，試劑盒由武漢艾迪抗生物科技有限公司提供，相關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3臨床效果評(píng)價(jià)：兩組治療后臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]：治療后臨床癥狀及陽性體征完全消失，腎功能恢復(fù)正常，且持續(xù)3個(gè)月以上，為完全緩解；治療后臨床癥狀及陽性體征基本消失，尿總蛋白較治療前減少≥50%，或血肌酐升高<50%，且持續(xù)3個(gè)月以上，為基本緩解；治療后臨床癥狀及陽性體征明顯好轉(zhuǎn)，腎功能改善，尿總蛋白較治療前減少25%～50%，且持續(xù)3個(gè)月以上，為有效；治療后臨床癥狀、陽性體征及腎功能指標(biāo)無明顯改善，甚至惡化，為無效?？傆行?完全緩解+基本緩解+有效。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括惡心、乏力和瘙癢等。

2 結(jié)果

2.1治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=6.755、P<0.001，t=6.013、P<0.001，t=9.099、P<0.001，t=24.617、P<0.001；對(duì)照組：t=4.386、P<0.001，t=4.039、P<0.001，t=5.616、P<0.001，t=19.058、P<0.001)。治療后，觀察組血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 采用不同方法治療的腎小球腎炎兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.2治療前后血清炎性因子指標(biāo)及VEGF比較 治療前，兩組血清炎性因子指標(biāo)和VEGF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、IL-6、IL-17及VEGF均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=12.876、P<0.001，t=12.063、P<0.001，t=23.940、P<0.001，t=13.706、P<0.001；對(duì)照組：t=5.565、P<0.001，t=4.618、P<0.001，t=15.945、P<0.001，t=8.826、P<0.001)。治療后，觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-17及VEGF均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的腎小球腎炎兩組治療前后血清炎性因子指標(biāo)和VEGF比較

2.3治療后臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為95.35%高于對(duì)照組總有效率86.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.000，P=0.046)，見表3。

表3 采用不同方法治療的腎小球腎炎兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.4治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心1例，乏力2例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，乏力、瘙癢各1例。兩組均未發(fā)生與本研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

目前，臨床上多認(rèn)為腎小球腎炎與機(jī)體免疫機(jī)制異常、炎癥反應(yīng)有關(guān)，蛋白尿、血尿和腎功能異常是該病主要臨床表現(xiàn)[14-16]。西醫(yī)普遍采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等治療腎小球腎炎，雖然能夠在短時(shí)期控制蛋白尿，但整體治療效果并不滿意，而且不良反應(yīng)較大[17]。中醫(yī)將腎小球腎炎歸屬于血尿、腰疼、虛勞范疇，認(rèn)為該病以虛為本，水濕內(nèi)瘀，脾陽受阻，造成脾失運(yùn)司，經(jīng)脈與氣血運(yùn)行不暢[18]。因此，在該病治療中要脾腎兩治，補(bǔ)腎助脾，充盈氣血。雷公藤多苷是一種中藥片劑，活性成分為雷公藤根部提取的總苷。國內(nèi)外研究表明，雷公藤多苷具有消炎和免疫抑制等效果，適用于腎小球腎炎等多種疾病治療，但是大劑量使用具有一定不良反應(yīng)[19-20]。健脾益腎湯補(bǔ)腎助脾，養(yǎng)血益氣，其中黨參補(bǔ)中益氣，具有健脾益肺之功效；丹參具有活血祛瘀、消腫通絡(luò)之功效，可健脾補(bǔ)胃；黃芪健脾補(bǔ)中，升陽舉陷，利尿，而且還可以改善患者貧血和微循環(huán)；白術(shù)則健脾益氣，燥濕利水，止汗、利尿效果較好；茯苓利尿滲濕，可健脾寧心；菟絲子能滋補(bǔ)肝腎，固精縮尿；山茱萸澀精固脫，止帶止崩，收斂止汗，生津止渴；益母草能夠活血調(diào)經(jīng)，清熱解毒，利尿消腫；牡丹皮可活血化瘀；山藥則能補(bǔ)脾養(yǎng)胃；生地黃可益陰生津；熟地黃主滋陰補(bǔ)血；澤瀉利尿滲濕，泄熱，主治小便不利、水腫脹滿；蓮子具有清心醒脾、補(bǔ)脾止瀉、益腎澀精功效。上述諸藥合用不僅可以健脾益腎，還可以調(diào)節(jié)脾、腎、胃和肺等重要臟器血?dú)膺\(yùn)行，從而達(dá)到扶本補(bǔ)虛的效果。

本研究針對(duì)免疫抑制劑和大劑量雷公藤多苷治療腎小球腎炎的缺陷，探討在免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷治療腎小球腎炎的效果。血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞是臨床上反映腎功能的主要指標(biāo)[21]。腎小球腎炎患者存在不同程度的腎功能損傷。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，血肌酐、尿素和尿總蛋白、紅細(xì)胞兩組均較治療前降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦治療腎小球腎炎能夠更好地改善患者腎功能。錢程麗等[22]的研究肯定了中醫(yī)溫補(bǔ)脾腎法和健脾益腎湯改善腎小球腎炎患者腎功能的價(jià)值；同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)采用中醫(yī)溫補(bǔ)脾腎法與健脾益腎湯還可以縮短腎小球腎炎患者水腫、血尿、蛋白尿和高血壓消失時(shí)間。腎小球腎炎患者多存在炎性因子異常升高，炎性因子TNF-α、IL-6和IL-17是反映炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)。炎性因子與VEGF又有較強(qiáng)的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清炎性因子指標(biāo)和VEGF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，血清TNF-α、IL-6、IL-17及VEGF兩組均低于治療前，觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這證實(shí)健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦治療腎小球腎炎患者還有助于抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管再生。本研究結(jié)果還顯示，治療后，觀察組總有效率為95.35%高于對(duì)照組總有效率86.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦治療腎小球腎炎具有較好的臨床效果。另外，本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心1例，乏力2例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，乏力、瘙癢各1例。兩組均未發(fā)生與本研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這也肯定了健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦治療腎小球腎炎的安全性。龐欣等[23]在相關(guān)研究中得出隔姜灸聯(lián)合補(bǔ)腎健脾方治療腎小球腎炎具有較好臨床效果，且不會(huì)明顯增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，健脾益腎湯聯(lián)合小劑量雷公藤多苷、厄貝沙坦治療腎小球腎炎患者能夠改善腎功能，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管再生，提高治療效果，且安全性較好。