老年糖尿病患者合并認(rèn)知衰弱的研究進(jìn)展

鄧祺丹 吳培 高靖雯 楊逸輝 張偉 廖力

(南華大學(xué)護(hù)理學(xué)院，湖南 衡陽 421001)

糖尿病的患病率隨著年齡的增長而增加，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，截至2017年，近1/3的中國糖尿病患者(29.8%)高于65歲，且在75～79歲這一階段達(dá)到峰值(22%)〔1〕。老年糖尿病患者常合并發(fā)生老年綜合征，如認(rèn)知障礙、衰弱等，同時(shí)存在的身體衰弱和認(rèn)知障礙被稱為認(rèn)知衰弱，會(huì)增加老年糖尿病患者住院、死亡等不良健康結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔2，3〕。作為在衰弱基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新概念，國外已經(jīng)對(duì)認(rèn)知衰弱測量工具的編制及改良、認(rèn)知衰弱的預(yù)后及干預(yù)方案等開展了較為廣泛的研究；國內(nèi)對(duì)認(rèn)知衰弱的研究尚局限于社區(qū)老年人流行病學(xué)調(diào)查，老年糖尿病這一人群的認(rèn)知衰弱情況未見報(bào)道〔3～6〕。本文對(duì)認(rèn)知衰弱的定義及評(píng)估、認(rèn)知衰弱與老年糖尿病的關(guān)系及干預(yù)措施進(jìn)行綜述。

1 認(rèn)知衰弱

1.1認(rèn)知衰弱的定義 老年人常共同存在認(rèn)知障礙和身體衰弱，國外的一些證據(jù)表明〔7，8〕，無論是在橫斷面研究還是在縱向研究中，身體衰弱和認(rèn)知障礙均存在某種聯(lián)系，這引起了人們對(duì)認(rèn)知衰弱概念的關(guān)注。認(rèn)知衰弱最先由Paganini-Hill等〔9〕提出，用于研究時(shí)鐘繪圖測試對(duì)阿爾茲海默病的預(yù)測作用。2006年，Panza等〔10〕將其用來描述血管危險(xiǎn)因素在調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退風(fēng)險(xiǎn)中的潛在作用，但并未準(zhǔn)確定義認(rèn)知衰弱。在2013年，國際營養(yǎng)與老齡學(xué)會(huì)(IANA)和國際老年學(xué)和老年病學(xué)協(xié)會(huì)(IAGG)共識(shí)小組〔11〕將認(rèn)知衰弱定義為：在無臨床癡呆診斷的情況下，同時(shí)存在身體衰弱(衰弱表型評(píng)分≥3分)和輕度認(rèn)知障礙〔臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)=0.5〕。說明認(rèn)知衰弱是一種病理性腦老化和神經(jīng)退行性病變的先兆，具有潛在的可逆性。然而，該概念仍存在缺陷，CDR評(píng)分=0.5分即為認(rèn)知障礙的標(biāo)準(zhǔn)，無法完全識(shí)別認(rèn)知衰弱的異質(zhì)性。老年人在住院期間身體環(huán)境可能為了應(yīng)對(duì)極端壓力而發(fā)生變化，使CDR評(píng)分上升，但實(shí)際上并沒有出現(xiàn)認(rèn)知障礙，限制了其臨床應(yīng)用〔12〕。因此，Ruan等〔13〕在2015年進(jìn)行改進(jìn)，將其分為可逆和潛在可逆的認(rèn)知衰弱兩個(gè)亞型，其中，可逆的認(rèn)知衰弱被定義為存在身體衰弱/衰弱前期和主觀認(rèn)知衰退(CDR=0)，潛在可逆的認(rèn)知衰弱被定義為身體衰弱/衰弱前期和輕度認(rèn)知障礙(CDR=0.5)。

1.2認(rèn)知衰弱的評(píng)估 有效的認(rèn)知衰弱篩查和診斷工具的開發(fā)將有助于早期診斷、早期干預(yù)和預(yù)防不良結(jié)局，目前評(píng)估認(rèn)知衰弱的工具種類繁多，但尚缺乏評(píng)估“金標(biāo)準(zhǔn)”?；谡J(rèn)知衰弱的定義，需從身體衰弱和認(rèn)知功能兩方面評(píng)估。

1.2.1身體衰弱評(píng)估工具 回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大部分研究使用衰弱表型〔14〕評(píng)估身體衰弱情況。該評(píng)估工具基于Fried提出的表型模型所構(gòu)建，從體重下降、虛弱、步行緩慢、低體力活動(dòng)、疲勞5個(gè)方面來評(píng)估。也有學(xué)者建議使用快速檢查身體衰弱的臨床篩查工具，如FRAIL量表、臨床衰弱量表等，以滿足臨床醫(yī)生日常檢查的要求〔15〕。然而，基于缺陷積累模型構(gòu)建的衰弱指數(shù)并不被倡導(dǎo)使用，原因在于其從多個(gè)維度評(píng)價(jià)衰弱情況，更適合于健康管理而不是身體衰弱評(píng)估。

1.2.2認(rèn)知功能評(píng)估工具 與身體衰弱評(píng)估時(shí)多數(shù)選擇同一種工具有所區(qū)別的是，認(rèn)知功能的評(píng)估方式呈現(xiàn)出較大差異。最常用的評(píng)估工具是迷你精神狀態(tài)檢查(MMSE)〔16〕，其他工具還包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)〔17〕、正面評(píng)估電池〔18〕、五單詞測試〔19〕、連線測驗(yàn)A和B〔20〕等。生物標(biāo)志物及成像技術(shù)(磁共振成像、正電子發(fā)射斷層掃描)也可用來評(píng)估認(rèn)知功能并排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

盡管IANA-IAGG共識(shí)小組對(duì)認(rèn)知衰弱評(píng)估工具的選擇提出了建議，即使用衰弱表型和CDR，但目前還沒有驗(yàn)證性臨床研究結(jié)果支持這一建議，在臨床中準(zhǔn)確篩查認(rèn)知衰弱的最佳工具組合尚不清楚，需要更多的前瞻性研究加以驗(yàn)證。

2 糖尿病與認(rèn)知衰弱的聯(lián)系

根據(jù)IAGG共識(shí)小組〔11〕的定義，認(rèn)知衰弱是身體衰弱和認(rèn)知障礙的共同存在的結(jié)果，過去的大部分研究都是單獨(dú)探討糖尿病與身體衰弱或認(rèn)知障礙的關(guān)系，較少專門調(diào)查糖尿病患者的認(rèn)知衰弱情況。研究表明，糖尿病、認(rèn)知障礙、衰弱3者間關(guān)系密切，糖尿病會(huì)促進(jìn)身體衰弱和認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展，身體衰弱和認(rèn)知障礙的共存也對(duì)糖尿病患者的不良健康結(jié)局產(chǎn)生協(xié)同作用〔2〕。

2.1糖尿病與身體衰弱的聯(lián)系 糖尿病與身體衰弱的發(fā)生、發(fā)展相互影響和促進(jìn)，二者具有相似的發(fā)病機(jī)制。一方面，糖尿病促進(jìn)身體衰弱的發(fā)生。糖尿病患者的高血糖狀態(tài)和骨骼肌再生障礙會(huì)導(dǎo)致肌細(xì)胞體積減少及肌肉力量減退，增加身體衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。糖尿病并發(fā)癥如神經(jīng)病變及合并疾病如慢性腎病、高血壓等，也會(huì)導(dǎo)致患者骨骼肌肌肉萎縮，加速身體衰弱的發(fā)生〔22，23〕。此外，有研究表明低血糖會(huì)增加老年糖尿病患者衰弱、失能和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。在日本的一項(xiàng)前瞻性研究〔24〕中，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與糖尿病患者衰弱情況呈線性相關(guān)，隨著HbA1c水平的下降，衰弱情況顯著加重，原因可能在于低血糖會(huì)增加糖尿病患者跌倒及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，間接促進(jìn)身體衰弱的發(fā)展。另一方面，身體衰弱能預(yù)測老年糖尿病患者的不良健康結(jié)局。作為一種與營養(yǎng)不良、體重減輕相關(guān)的消耗性疾病，身體衰弱不僅會(huì)加速骨骼肌力量減退，還可能導(dǎo)致血糖水平下降，增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。臺(tái)灣一項(xiàng)涉及56萬糖尿病患者的大型隊(duì)列研究〔25〕結(jié)果顯示，發(fā)生衰弱的糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比為1.25(95%CI：1.15～1.36)，住院的風(fēng)險(xiǎn)比為1.25(95%CI：1.18～1.33)，衰弱是識(shí)別具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者的有力預(yù)測因子。

2.2糖尿病與認(rèn)知障礙的聯(lián)系 橫斷面研究和隊(duì)列研究的結(jié)果表明〔26～28〕，糖尿病患者認(rèn)知障礙發(fā)生率比非糖尿病患者高出1.5～2.5倍，且隨年齡的增長發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。糖尿病患者的大腦頂葉、顳葉存在廣泛的缺血性改變及萎縮，發(fā)生機(jī)制可能是通過增加腦部胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素信號(hào)受損，從而加速神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能下降〔29〕。高血糖和低血糖均在其中起重要作用。持續(xù)高血糖狀態(tài)引起的厭氧代謝會(huì)加重酸中毒，促進(jìn)神經(jīng)元損傷和內(nèi)皮功能障礙，損害腦細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)/糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究(EDIC)對(duì)1 144例糖尿病患者隨訪了18年，發(fā)現(xiàn)長時(shí)間的高HbA1c水平、糖尿病腎病與患者的認(rèn)知功能下降相關(guān)〔30，31〕。嚴(yán)重的低血糖會(huì)對(duì)大腦皮層的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生損害，大腦對(duì)葡萄糖格外敏感，且葡萄糖作為主要的能量來源，不能合成或儲(chǔ)存在大腦中。短暫性低血糖可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的可逆性損害，持續(xù)或嚴(yán)重的低血糖則可能會(huì)導(dǎo)致永久性的神經(jīng)元損傷。愛丁堡2型糖尿病研究〔32〕中，存在嚴(yán)重低血糖病史與患者較差的初始認(rèn)知能力相關(guān)，并且在隨訪4年后該人群認(rèn)知功能的下降速度更快。在新診斷的老年糖尿病患者中，也有研究表明低血糖會(huì)增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。Aung等〔33〕調(diào)查了1 066例年齡在60～75歲之間的2型糖尿病患者，在調(diào)整糖尿病、血管疾病和其他潛在混雜因素后，自我報(bào)告曾發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者認(rèn)知能力明顯下降。但也有部分研究結(jié)果〔34〕提示低血糖與認(rèn)知障礙無相關(guān)性，低血糖與認(rèn)知障礙間的關(guān)系尚未達(dá)成一致，仍需要進(jìn)一步研究。

2.3糖尿病、身體衰弱及認(rèn)知障礙的聯(lián)系 身體衰弱與認(rèn)知障礙間存在雙向關(guān)系：衰弱增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)知障礙也會(huì)增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩者共同促進(jìn)了衰老的發(fā)生。一項(xiàng)納入了16項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔6〕發(fā)現(xiàn)在橫斷面研究中，與社區(qū)正常人群相比，衰弱人群存在更高的認(rèn)知障礙發(fā)生率(20%)，縱向研究的結(jié)果說明身體衰弱是認(rèn)知功能下降的預(yù)測因子，并且這種關(guān)聯(lián)是可逆的，即認(rèn)知障礙同樣可預(yù)測衰弱的發(fā)生。解釋這種聯(lián)系的機(jī)制尚不清楚，可能是由于共同的病理因素，如慢性炎癥、氧化應(yīng)激、激素、營養(yǎng)模式、心血管疾病和心理健康因素等〔35〕?；谏眢w衰弱與認(rèn)知障礙間的這種雙向關(guān)系，學(xué)者們提出了認(rèn)知衰弱的概念，認(rèn)為認(rèn)知衰弱可預(yù)測不良健康結(jié)局，近年的研究也支持這一觀點(diǎn)。Solfrizzi等〔36〕分析意大利縱向老齡化研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，隨訪3.5年后，處于潛在可逆性認(rèn)知衰弱狀態(tài)的老年人發(fā)生殘疾的風(fēng)險(xiǎn)增加，可逆性認(rèn)知衰弱的老年人全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR：1.74，95%CI：1.07～2.83)。Aliberti等〔3〕跟蹤調(diào)查7 338例65歲以上的老年人8年，結(jié)果顯示同時(shí)評(píng)估身體衰弱和認(rèn)知障礙可更準(zhǔn)確地識(shí)別失能和死亡風(fēng)險(xiǎn)人群。

在糖尿病人群中，認(rèn)知衰弱對(duì)不良健康結(jié)局的預(yù)測價(jià)值更為顯著。Thein等〔2〕對(duì)2 696例年齡≥55歲的新加坡人群進(jìn)行長達(dá)11年的隨訪，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的死亡率在僅患有認(rèn)知障礙的個(gè)體中增加了2倍，僅發(fā)生身體衰弱的個(gè)體增加了4倍，在同時(shí)患有認(rèn)知障礙和身體衰弱的人中增加了13倍，這兩者的協(xié)同作用增加了糖尿病不良健康結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。Abdelhafiz等〔37〕在2019年的一篇系統(tǒng)綜述中提出，低血糖可能在2型老年糖尿病患者身體衰弱和認(rèn)知功能的循環(huán)關(guān)系中發(fā)揮核心作用。低血糖與身體衰弱、認(rèn)知障礙間均存在雙向關(guān)系。低血糖會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)知障礙又可能會(huì)出現(xiàn)無法完成自我護(hù)理及用藥不當(dāng)?shù)惹闆r，導(dǎo)致低血糖或高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，并形成惡性循環(huán)。同樣，低血糖會(huì)增加身體衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，身體衰弱中生理儲(chǔ)備減少和體重明顯減輕的癥狀可能導(dǎo)致血糖水平不穩(wěn)定及糖尿病狀態(tài)惡化，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。但這一觀點(diǎn)缺乏大樣本前瞻性隊(duì)列研究的證據(jù)支持。此外，是否有其他因素在糖尿病患者的身體衰弱、認(rèn)知障礙間起作用尚未明了，值得未來的進(jìn)一步探討。

3 干 預(yù)

目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于認(rèn)知衰弱的干預(yù)研究，國外在身體衰弱的研究基礎(chǔ)上對(duì)認(rèn)知衰弱的干預(yù)措施進(jìn)行了完善。對(duì)于發(fā)生認(rèn)知衰弱的糖尿病患者來說，控制血糖、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、多模式干預(yù)為主要干預(yù)手段，應(yīng)及早對(duì)其采取合適的干預(yù)措施。

3.1控制血糖 臨床實(shí)踐證據(jù)表明〔38〕，對(duì)糖尿病患者的強(qiáng)化血糖控制顯著增加了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)嚴(yán)格控制HbA1c水平低于7.0%時(shí)，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5～3.0倍。因此，針對(duì)合并認(rèn)知衰弱的老年糖尿病患者，應(yīng)適當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)，合理降糖。國內(nèi)外有關(guān)糖尿病的指南均強(qiáng)調(diào)應(yīng)個(gè)體化控制血糖，并且根據(jù)患者的不同情況推薦合適的HbA1c水平范圍?！吨袊?型糖尿病防治指南(2017年版)》〔39〕建議，對(duì)患有多種慢性疾病或2項(xiàng)以上日?；顒?dòng)能力受損或輕、中度認(rèn)知障礙的糖尿病患者，合理的HbA1c水平應(yīng)低于8.0%。除HbA1c外，低血糖高風(fēng)險(xiǎn)患者如胰島素治療患者的日常血糖監(jiān)測同樣重要。日血糖值波動(dòng)及HbA1c水平不穩(wěn)定與老年糖尿病患者較差的認(rèn)知功能、較高死亡率和灰質(zhì)萎縮增加相關(guān)，但目前還沒有指南推薦合并認(rèn)知衰弱的老年糖尿病患者的合理血糖波動(dòng)范圍〔40，41〕。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)為這一人群制定個(gè)體化降糖方案，不宜過于嚴(yán)格控制血糖，而應(yīng)保證患者日血糖值波動(dòng)穩(wěn)定，避免低血糖事件的發(fā)生。

3.2運(yùn)動(dòng)干預(yù) 許多研究表明，運(yùn)動(dòng)有助于控制血糖、增強(qiáng)肌肉力量、增加人腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積、促進(jìn)腦血管的舒張供血，從而改善老年人的活動(dòng)能力和認(rèn)知功能。2018年的一項(xiàng)Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)〔42〕，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)和阻力訓(xùn)練可改善50歲以上人群的認(rèn)知功能，無論其基線認(rèn)知狀態(tài)如何。Liu等〔43〕將來自美國多個(gè)中心的1 635例年齡≥70歲的老年人隨機(jī)分為干預(yù)組(818例)和對(duì)照組(805例)，干預(yù)內(nèi)容包括力量訓(xùn)練、靈活性訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練和有氧運(yùn)動(dòng)，干預(yù)24 w后，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的參與者發(fā)生認(rèn)知衰弱的概率較對(duì)照組降低了21%，表明中等強(qiáng)度的身體活動(dòng)可減少認(rèn)知衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。韓國的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中〔44〕，將45例社區(qū)老年人分為干預(yù)組(22例)和對(duì)照組(23例)，干預(yù)組進(jìn)行高速阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，對(duì)照組僅進(jìn)行平衡訓(xùn)練和拉伸訓(xùn)練，持續(xù)4個(gè)月。結(jié)果表明阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著改善老年人的認(rèn)知功能、身體功能和握力，但衰弱評(píng)分無顯著性差異，可能與樣本量過小、干預(yù)時(shí)間較短有關(guān)。盡管已經(jīng)有很多研究評(píng)估了運(yùn)動(dòng)干預(yù)單獨(dú)在身體衰弱人群或認(rèn)知障礙人群的有效性，但專門針對(duì)認(rèn)知衰弱人群運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，需要更多研究來驗(yàn)證。

3.3多模式干預(yù) 認(rèn)知衰弱受多種因素的影響，由此研究人員提出了運(yùn)動(dòng)干預(yù)、營養(yǎng)支持、認(rèn)知訓(xùn)練相結(jié)合的多模式干預(yù)方式。Ng等〔45〕在新加坡進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，將246例老人隨機(jī)分為營養(yǎng)支持組、認(rèn)知訓(xùn)練組、運(yùn)動(dòng)干預(yù)組、聯(lián)合干預(yù)組和常規(guī)對(duì)照組，接受為期6個(gè)月不同的干預(yù)，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)干預(yù)、認(rèn)知訓(xùn)練和聯(lián)合干預(yù)對(duì)膝關(guān)節(jié)力量的改善最為明顯，營養(yǎng)干預(yù)對(duì)活動(dòng)能力的改善最明顯，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)步態(tài)速度的改善最明顯，但該研究未測量對(duì)認(rèn)知功能的影響。隨后，芬蘭一項(xiàng)長達(dá)兩年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明〔46〕，結(jié)合地中海飲食、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知訓(xùn)練的多模式干預(yù)有效減緩了老年人的認(rèn)知功能下降。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示〔47〕，多模式干預(yù)措施比單方面干預(yù)對(duì)衰弱狀態(tài)的改善、肌肉質(zhì)量和力量的提高更有效。另外，針對(duì)發(fā)生認(rèn)知衰弱的老年糖尿病患者，還應(yīng)將藥物治療、心理干預(yù)等方面納入多模式干預(yù)中，以改善甚至扭轉(zhuǎn)認(rèn)知衰弱的進(jìn)展，減緩不良健康結(jié)局的發(fā)生發(fā)展。

綜上，從2013年正式定義認(rèn)知衰弱的概念以來，國內(nèi)對(duì)認(rèn)知衰弱的研究尚處于起步階段，國外學(xué)者對(duì)其展開了不斷地探索研究。目前，認(rèn)知衰弱的定義仍存在爭議，準(zhǔn)確篩查認(rèn)知衰弱的最佳工具組合也尚且沒有達(dá)成共識(shí)。大部分研究選擇衰弱表型和MMSE進(jìn)行認(rèn)知衰弱的篩查，但這對(duì)工具組合的有效性和可靠性如何尚未明了，需要更多臨床證據(jù)加以驗(yàn)證。糖尿病、身體衰弱與認(rèn)知障礙三者關(guān)系緊密，低血糖可能在糖尿病患者認(rèn)知衰弱的發(fā)展中發(fā)揮核心作用，低血糖如何作用及是否有其他因素的作用值得進(jìn)一步探究。認(rèn)知衰弱可預(yù)測老年糖尿病患者的不良健康結(jié)局如殘疾、跌倒、死亡等，及早對(duì)糖尿病患者進(jìn)行認(rèn)知衰弱的篩查，并采取有效的干預(yù)措施十分重要。但目前關(guān)于發(fā)生認(rèn)知衰弱的糖尿病患者的研究較少，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)干預(yù)效果的驗(yàn)證，未來可進(jìn)行更多研究，以構(gòu)建并完善適應(yīng)中國國情的干預(yù)方案。