早期肺腺癌中關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因及抑癌基因的研究進(jìn)展

楊榮，廖曉陽(yáng)，雷弋，原萌藝

肺癌的發(fā)病率和致死率在全球惡性腫瘤中占首位，其中腺癌作為肺癌最主要的病理類型，占所有肺癌的80%～85%［1］，造成了極大的疾病負(fù)擔(dān)。我國(guó)是肺癌高發(fā)國(guó)家，僅2015年新發(fā)肺癌78.7萬(wàn)例，因肺癌死亡63.1萬(wàn)例，均占2015年惡性腫瘤新發(fā)及死亡首位［2］。肺腺癌患者預(yù)后相對(duì)較差，但有研究發(fā)現(xiàn)，在TNM（腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移）分期為ⅠA期臨床疾病患者中，其5年生存率約為60%［3-4］。而傳統(tǒng)的診斷工具（包括影像學(xué)、痰細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等），由于敏感性不夠，診斷條件有限，75%的患者在診斷時(shí)即處于肺癌晚期［4］。盡管近年來(lái)診斷技術(shù)不斷提高，仍只有10%～15%的新病例在其臨床早期階段被診斷出來(lái)［5］。除診斷技術(shù)的條件限制不能早期篩查外，肺腺癌治療手段有限，5年生存率僅為30%～60%，而復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其死亡的主要因素［6］。因此，肺腺癌的早期預(yù)后評(píng)估，個(gè)體化治療以減少轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及延長(zhǎng)生存期顯得尤為重要。隨著人們認(rèn)識(shí)到肺癌不是突然的轉(zhuǎn)變，而是遺傳和遺傳表觀學(xué)逐漸變化的結(jié)果，對(duì)于肺腺癌相關(guān)基因，即驅(qū)動(dòng)基因和抑癌基因的研究取得了一定的進(jìn)展［7］。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議測(cè)試一組基因，其中包括表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）基因重排和Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）突變，這些生物標(biāo)志物也被認(rèn)為是目前必須檢測(cè)的基因［7］。編碼抑癌蛋白P53的抑癌基因TP53是人類癌癥中最常見(jiàn)的突變基因，與50%以上的腫瘤病例相關(guān)［8］，亦是目前肺腺癌相關(guān)基因的研究熱點(diǎn)。以上五個(gè)基因是肺腺癌常用且必須檢測(cè)的基因，在早期肺腺癌中其是否有同樣的重要性，本研究對(duì)以上五個(gè)基因在早期肺腺癌中的臨床特征、預(yù)后、治療及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高全科醫(yī)生對(duì)肺腺癌關(guān)鍵基因的了解并注意在早期肺腺癌患者中進(jìn)行關(guān)鍵基因測(cè)序。

本文要點(diǎn)提示：

本文系統(tǒng)探討肺癌關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因〔表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1絡(luò)氨酸激酶（ROS1）、Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）〕和抑癌基因（TP53）在早期肺腺癌中的臨床特征、預(yù)后、治療及相關(guān)研究進(jìn)展，以期為肺腺癌早期發(fā)現(xiàn)、治療及管理提供臨床及研究參考。肺癌關(guān)鍵基因在早期肺腺癌中的臨床特征及預(yù)后研究尚在起始階段，目前的研究發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因突變?cè)谠缙诜蜗侔┗颊咧写嬖诓煌呐R床特征，且患者預(yù)后也受到了基因突變及臨床特征影響，提示今后可以通過(guò)大樣本、前瞻性、長(zhǎng)隨訪時(shí)間研究來(lái)建立基于基因突變的早期肺腺癌預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化管理模型。肺腺癌研究中，針對(duì)關(guān)鍵基因突變的靶向治療取得了一定的成果，不足的是研究對(duì)象多為晚期肺腺癌患者。少數(shù)小樣本研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI可作為早期肺腺癌患者的術(shù)后輔助治療，且治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療，但其他關(guān)鍵基因突變靶向治療早期肺腺癌患者的有效性及安全性的研究尚缺乏。另外，一些生物小分子標(biāo)志物在早期肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展及阻斷中也起到了一定作用，關(guān)鍵基因和生物標(biāo)志物的聯(lián)合研究有利于更加精準(zhǔn)評(píng)估早期肺腺癌患者的治療及預(yù)后。

1 基因特點(diǎn)及臨床特征

EGFR、ALK、ROS1、KRAS基因?yàn)榉伟?qū)動(dòng)基因，而TP53為抑癌基因，本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)后，綜述現(xiàn)存最新研究中這些關(guān)鍵基因在早期肺腺癌中的流行病學(xué)及臨床特征，為今后的科學(xué)研究及臨床工作提供參考依據(jù)。

1.1 EGFR基因 EGFR基因突變是肺腺癌常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，其編碼的EGFR是一種跨膜糖蛋白，與生長(zhǎng)因子結(jié)合后共同激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖［9］。EGFR基因表達(dá)失調(diào)可導(dǎo)致人類細(xì)胞發(fā)生惡性變，出現(xiàn)包括肺腺癌在內(nèi)的各類惡性腫瘤［10］。其首次于2004年被描述，PIONEER研究則發(fā)現(xiàn)在亞洲所有新診斷的未經(jīng)治療的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者中，高達(dá)51%的帶有EGFR基因突變［11］。日本最新一項(xiàng)納入13 951例非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示，愿意接受EGFR基因突變測(cè)試的5 780例患者中發(fā)現(xiàn)2 140例（約41.7%）患者存在EGFR基因突變，該研究顯示，EGFR基因突變率在早期和晚期似乎沒(méi)有太大區(qū)別［12］，這與2018年的一項(xiàng)研究得到了相同的結(jié)論［13］。EGFR基因突變與肺癌性質(zhì)、性別、年齡、是否吸煙有關(guān)，更多的發(fā)生于腺癌、女性、≥62歲和非吸煙的患者中［14-15］，在JIA等［16］的研究中也得到了女性和非吸煙的腺癌患者更容易出現(xiàn)EGFR基因突變的結(jié)論，我國(guó)梁宇等［17］的研究中也發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變與年齡呈正相關(guān)。然而上述結(jié)論并未將早期肺腺癌EGFR基因突變患者進(jìn)行臨床特征的總結(jié)。2018年Thoracic cancer上發(fā)表的一項(xiàng)納入1 699例肺腺癌患者的研究中，有750例肺腺癌患者處于早期階段，949例處于晚期階段，兩個(gè)階段的患者在性別、年齡上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而早期EGFR基因突變患者吸煙者比例更高［13］。也有研究揭示了EGFR基因突變具有更強(qiáng)的家族史，且更容易在亞洲人中發(fā)生［18］，但并未進(jìn)行分期亞組分析。早期肺腺癌患者的EGFR基因突變率與晚期一致，在早期肺腺癌患者中進(jìn)行EGFR基因測(cè)序同等重要。目前對(duì)早期肺腺癌患者的臨床特征總結(jié)較少，僅發(fā)現(xiàn)女性、年長(zhǎng)者、非吸煙者可能較其他早期肺腺癌患者更容易發(fā)生EGFR基因突變。

1.2 ALK及ROS1基因 ALK基因是腺癌重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，通常以EML4-ALK融合基因突變形式呈現(xiàn)［19］，2007年SODA等［20］對(duì)EML4-ALK融合基因進(jìn)行了首次詳盡的描述，該基因代表了非小細(xì)胞肺癌中最新的分子靶標(biāo)之一。EML4和ALK兩個(gè)基因分別位于人類2號(hào)染色體的p21和p23帶，兩個(gè)基因片段的倒位融合能夠使得組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK，其在體內(nèi)、體外均有致癌活性［21］。相較于EGFR基因突變，在早期可切除肺腺癌的亞洲患者中，ALK基因重排在肺癌中相對(duì)罕見(jiàn)，僅1.0%～7.4%的患者檢出ALK基因重排［22-24］。2015年ZHAO等［25］發(fā)表的Meta分析中，共納入27個(gè)研究，涉及6 950例非小細(xì)胞肺癌患者，其中有472例患者發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，檢出率為6.9%。但該研究未對(duì)早期突變率，尤其是亞洲肺腺癌患者早期突變率進(jìn)行描述。

在一項(xiàng)納入735例Ⅰ～Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的研究中，發(fā)現(xiàn)腺癌、女性、較年輕和從不吸煙的患者的ALK基因重排發(fā)生率明顯更高［26］。CHEN等［14］的研究也說(shuō)明，在不吸煙的肺腺癌患者中，ALK基因重排發(fā)生率更高。這可能是由于腺癌主要發(fā)生在女性患者，女性患者不吸煙者多，從而導(dǎo)致這個(gè)結(jié)果［25］。年齡方面，目前研究均得到一致結(jié)論，ALK基因重排發(fā)生在相對(duì)更年輕的患者中［17，27］。同時(shí)，有研究認(rèn)為ALK基因重排在非亞裔人種中發(fā)生更頻繁［25，28］。因ALK基因重排發(fā)生相對(duì)罕見(jiàn)，更多的臨床特征需要在將來(lái)研究中進(jìn)一步描述。

ROS1基因是一種原癌基因，編碼來(lái)自胰島素受體家族的一個(gè)孤兒受體酪氨酸激酶，該激酶與ALK和白細(xì)胞受體酪氨酸激酶有關(guān)。ROS1基因的染色體重排導(dǎo)致包含酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ROS1的一部分與幾種伴侶蛋白之一融合，產(chǎn)生的ROS1融合激酶被組成性激活，通過(guò)觸發(fā)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)和生存信號(hào)通路，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生［29］。ROS1基因在1%～2%的非小細(xì)胞肺癌患者中表達(dá)，相對(duì)少見(jiàn)，每年仍有1.0萬(wàn)～1.5萬(wàn)非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)ROS1基因重排［30］。有研究認(rèn)為，ROS1基因重排更常見(jiàn)于年輕、女性和/或從不吸煙的患者［31］，但由于ROS1基因重排發(fā)生率偏低，目前更多的研究，尤其是大樣本、早期腺癌的研究中ROS1重排患者臨床特征情況缺失。

1.3 KRAS基因 KRAS基因?qū)儆诖笫笕饬霾《荆╮as）基因家族，其ras基因編碼4個(gè)高度相關(guān)的蛋白同種型HRAS、KRAS4a、KRAS4b和 NRAS［32］，1970年末和 1980年初的研究表明，ras基因是人類腫瘤發(fā)病的主要驅(qū)動(dòng)基因之一，廣泛存在于各類實(shí)體和血液腫瘤中［33］。KRAS基因突變是肺腺癌最常見(jiàn)的基因突變之一，El OSTA等［34］的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在1 655例肺腺癌患者中，27%的患者存在KRAS基因突變，其中58%為女性，超過(guò)90%的患者為白人且為吸煙者。另一項(xiàng)納入4個(gè)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)約包含140萬(wàn)例樣本的研究中，肺癌中KRAS基因突變率約為21%，但并未報(bào)告肺腺癌的突變率［35］。2016年一項(xiàng)包含6 832例非小細(xì)胞肺癌的大樣本研究顯示，KRAS基因突變率高達(dá)32%［36］。上述大樣本研究均包含晚期肺腺癌患者，CHOI等［37］對(duì)164例Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，11例患者出現(xiàn)KRAS基因突變，占比6.7%，突變率遠(yuǎn)小于上述研究，在這些患者中，更多為男性、吸煙者、影像學(xué)檢查為實(shí)性病變及浸潤(rùn)性黏液腺癌；KNEUERTZ等［38］對(duì)324例Ⅰ～Ⅱ期早期肺腺癌患者的基因測(cè)序顯示，KRAS基因突變率達(dá)38.1%，這與QIAN等［39］的小樣本研究結(jié)果類似，KRAS基因突變率均高于上述研究。早期肺腺癌患者KRAS基因突變率需要更大樣本的研究證實(shí)，且同時(shí)缺乏大樣本的臨床特征研究。

1.4 TP53基因 TP53基因是細(xì)胞周期相關(guān)基因，該基因通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白合成，從而在細(xì)胞增殖、凋亡中發(fā)揮重要作用。TP53基因突變可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，破壞正常組織的生理結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的代謝［40］。TP53基因突變頻率與肺癌病理類型相關(guān)，肺鱗狀細(xì)胞癌突變率為81%［41］，肺腺癌中，46%的患者具有TP53基因的體細(xì)胞突變［41］，而在小細(xì)胞腺癌中，該突變頻率可高達(dá)90%［8］。與EGFR、ROS1和ALK基因突變不同的是，TP53基因突變更常見(jiàn)于吸煙患者。但遺憾的是，盡管TP53基因突變廣泛發(fā)生于肺腺癌中，通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)關(guān)于TP53基因突變?cè)谠缙诜蜗侔┲信R床特征的研究。

2 早期肺腺癌基因突變與預(yù)后

基因突變類型與肺腺癌預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，在眾多研究中廣泛描述。本文通過(guò)綜述存在上述基因突變的早期肺腺癌患者的生存率、總生存期（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（disease-free survival，DFS）、疾病控制率（disease-control rate，DCR）、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等，以揭示早期肺腺癌相關(guān)基因突變與預(yù)后的關(guān)聯(lián)。今后的研究中，可進(jìn)一步將相關(guān)基因突變結(jié)果納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)對(duì)早期肺腺癌患者的精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分層管理。

2.1 EGFR基因突變與預(yù)后關(guān)系尚存疑 EGFR基因突變與預(yù)后的關(guān)系目前還存在爭(zhēng)論。2020年Lung cancer發(fā)表的最新隊(duì)列研究中，通過(guò)對(duì)1 231例接受根治性切除手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變對(duì)0～ⅠA期患者的預(yù)后無(wú)影響，但顯著影響ⅠB期患者的OS和疾病特異性生存期，該研究中突變型/野生型EGFR基因患者的5年OS在ⅠB期階段為85.3%/69.3%（P=0.017），ⅠB期的9年疾病特異性生存期為93.2%/77.5%（P=0.016）。Cox回歸分析中，在ⅠB期EGFR基因突變是OS（HR=0.44）和疾病特異性生存期（HR=0.38）的有利預(yù)后因素［42］。總的來(lái)說(shuō)，該研究認(rèn)為存在EGFR基因突變的早期肺腺癌患者，有更長(zhǎng)的5年、9年生存期，是一種保護(hù)因素。然而，在另一研究中，卻認(rèn)為EGFR基因突變會(huì)導(dǎo)致不良預(yù)后［43］。同時(shí)，一項(xiàng)納入16項(xiàng)研究共3 337例患者的薈萃分析，認(rèn)為EGFR基因突變對(duì)OS和DFS并無(wú)預(yù)測(cè)作用［44］。研究者們對(duì)于EGFR基因突變是否是一種預(yù)后的預(yù)測(cè)分子尚存在爭(zhēng)議，因此有學(xué)者提出，EGFR基因突變亞型、腫瘤微環(huán)境等可能也影響了早期肺腺癌患者的預(yù)后［45］。

還有研究關(guān)注EGFR基因突變與轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的關(guān)系，GALVEZ等［11］通過(guò)比較142例EGFR基因突變肺腺癌患者和140例EGFR野生型肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變雖然與DFS無(wú)相關(guān)性，但EGFR基因突變肺腺癌患者更加容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，無(wú)突變患者更容易發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移，且外顯子19 Del突變的腫瘤比L858R突變的腫瘤具有更強(qiáng)的表型和更差的預(yù)后［12］。

2.2 ALK基因重排與預(yù)后關(guān)系受臨床特征影響 ALK基因重排（ALK陽(yáng)性）是否會(huì)影響早期肺腺癌患者的預(yù)后，目前討論廣泛。一項(xiàng)納入309例ⅠA期肺腺癌患者的回顧性隊(duì)列研究分析發(fā)現(xiàn)，ALK陽(yáng)性患者相較于陰性，5年DFS明顯更低，有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.64），且局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯更高［24］。CHAFT等［21］研究也指出，與EGFR基因突變相比，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌DFS更差。PIETRANTONIO等［46］研究得到了相同的結(jié)果。然而，也有研究認(rèn)為，ALK陽(yáng)性與OS和DFS不存在相關(guān)性，甚至有研究認(rèn)為ALK陽(yáng)性為保護(hù)性因素［27］。爭(zhēng)議的存在可能與ALK陽(yáng)性患者臨床特征相關(guān)。如一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究、涉及4 981例非小細(xì)胞肺癌患者的薈萃分析指出，在吸煙者中ALK陽(yáng)性是保護(hù)因素，而非吸煙者中ALK陽(yáng)性帶來(lái)了相反的預(yù)后［47］。SIBON等［48］研究也認(rèn)為，ALK基因的預(yù)后價(jià)值取決于患者年齡，同時(shí)，在眾多研究中，納入人種的不同，可能也反映了不同的預(yù)后狀態(tài)。

2.3 KRAS基因突變與預(yù)后關(guān)系存在爭(zhēng)議 少數(shù)研究關(guān)于KRAS基因突變對(duì)于早期肺腺癌患者的預(yù)后影響存在爭(zhēng)議。來(lái)自Princess Margaret腫瘤中心的一項(xiàng)包含214例非小細(xì)胞肺癌患者切除組織的研究中，184例Ⅰ～Ⅲ期患者發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變，EGFR、TP53和KRAS等多種基因突變與較差的DFS相關(guān)（HR=2.56，P=0.003），與OS無(wú)關(guān)；亞組分析結(jié)果顯示KRAS基因突變也伴有較短的DFS（HR=2.52，P=0.016），但無(wú)OS差異；但是，在Ⅰ期患者中，KRAS基因突變與預(yù)后無(wú)關(guān)［43］。另外一項(xiàng)納入339例早期非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果指出，單變量分析中，KRAS基因突變對(duì)于DFS和OS均無(wú)影響，但是腺癌人群中的單因素Cox回歸分析顯示，相較于KRAS基因突變陰性患者，化療對(duì)KRAS基因突變陽(yáng)性患者DFS有益（rHR=0.32），多因素分析也顯示相似結(jié)果［49］。CHAFT 等［21］關(guān)于764例Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，相較于ALK基因突變陽(yáng)性患者，KRAS基因突變患者預(yù)后更好。上述小樣本研究證據(jù)關(guān)于KRAS基因突變與預(yù)后的關(guān)聯(lián)未達(dá)成一致，今后需要更多大樣本、多中心的相關(guān)研究。

2.4 TP53基因重排有更差的預(yù)后 既往研究中，TP53基因突變與包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的各種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)［50］。在肺腺癌相關(guān)的各類研究中也佐證了這一觀點(diǎn)。一項(xiàng)納入214例非小細(xì)胞肺癌患者的研究中，對(duì)184例Ⅰ～Ⅲ期體細(xì)胞突變患者進(jìn)行分析，TP53基因突變與較短的DFS（HR=2.21）和OS（HR=3.08）相關(guān)［43］。其他研究發(fā)現(xiàn)，不管肺腺癌處于早期還是晚期，TP53基因突變均會(huì)導(dǎo)致生存率下降［51-52］。另一項(xiàng)包含關(guān)于TP53基因突變的43項(xiàng)研究的薈萃分析得到的結(jié)論也認(rèn)為，TP53基因重排與不良預(yù)后相關(guān)［53］。

目前尚缺乏對(duì)于ROS1基因重排與預(yù)后的研究，尤其是ROS1基因重排對(duì)于早期肺腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)。隨著檢測(cè)技術(shù)的提高以及對(duì)于ROS1基因更深的認(rèn)識(shí)，今后會(huì)對(duì)ROS1基因在肺腺癌中的作用有更進(jìn)一步的研究。

3 針對(duì)基因突變相關(guān)治療

手術(shù)治療是早期肺腺癌患者首選治療方式，針對(duì)基因突變，研究者也提出了術(shù)后的輔助化療治療可改善患者預(yù)后結(jié)局。針對(duì)EGFR基因突變及ALK、ROS1基因重排，目前已經(jīng)有相對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物［54］。EGFR基因具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶活性，因此可被EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）阻斷，EGFR基因突變代表了該腺癌對(duì)于EGFR-TKI具有強(qiáng)烈的敏感性，例如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼等。類似的，針對(duì)ALK基因存在靶向的酪氨酸激酶抑制劑，目前常見(jiàn)的有克唑替尼、色瑞替尼和艾樂(lè)替尼等［55］?？诉蛱婺嵬瑯涌捎糜赗OS1基因重排患者，一項(xiàng)納入50例存在ROS1基因重排的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究中，客觀緩解率為72%，其中3例為完全緩解，33例為部分緩解；中位緩解時(shí)間為17.6個(gè)月，中位DFS為19.2個(gè)月［56］。但是，針對(duì)基因的靶向治療的安全性及有效性的證據(jù)更多集中在晚期肺腺癌患者的研究中，對(duì)于早期肺腺癌患者，靶向治療作為輔助治療是否會(huì)取得收益也是目前研究關(guān)注點(diǎn)。

眾多研究結(jié)果顯示，靶向治療輔助治療EGFR基因突變的早期肺腺癌患者使得患者有更好的預(yù)后。LU等［57］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中，納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，共2 467例患者，48.62%的患者存在EGFR基因突變，所有接受TKI治療的Ⅱ～ⅢA期肺腺癌患者DFS提高（HR=0.77），進(jìn)一步的亞組分析提示EGFR基因突變患者DFS受益（HR=0.49）且5年OS同樣受益（HR=0.48）。在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，在222例Ⅱ～ⅢA期EGFR基因突變的肺腺癌患者中，吉非替尼中位無(wú)病生存期為28.7個(gè)月，高于傳統(tǒng)化療方案的18.0個(gè)月，另外，具有更少的嚴(yán)重不良事件［58］，該研究發(fā)表在Lancet雜志。其他研究也得到了相同的結(jié)論，提示靶向治療在EGFR基因突變的早期肺腺癌患者術(shù)后輔助治療中療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的治療方案［59-61］。而關(guān)于靶向治療，本文提到的其他基因突變的早期肺腺癌患者的相關(guān)研究目前尚缺乏。

然而，目前靶向治療存在繼發(fā)性耐藥的難題，尤其是EGFR-TKI和ALK-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）繼發(fā)性耐藥廣泛出現(xiàn)［62］，其機(jī)制主要是繼發(fā)性基因突變［7］、抗性克隆的生長(zhǎng)或替代信號(hào)通路的激活［63］以及基因組的不穩(wěn)定［64］等。因此，如何解決靶向治療中存在的繼發(fā)性耐藥，是今后研究中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

目前尚沒(méi)有針對(duì)TP53基因突變的靶向藥物，有研究中提出通過(guò)干預(yù)TP53相互作用基因來(lái)達(dá)到靶向治療效果，如SAXON等［51］提出對(duì)p52活性和/或下游遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作為新的治療靶點(diǎn)。

4 其他分子生物標(biāo)記與基因

隨著科學(xué)家們對(duì)于腫瘤研究的成熟，逐漸意識(shí)到惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受到綜合因素的影響，因此，在更加深入地研究基因的同時(shí)，結(jié)合其他生物小分子聯(lián)合開(kāi)展討論，以期對(duì)于早期肺腺癌患者進(jìn)行更加精準(zhǔn)、精確的評(píng)估。TAKAKUWA等［64］創(chuàng)建了EGFR沖擊評(píng)分，在對(duì)于肺腺癌的評(píng)估和管理當(dāng)中，不僅基于單個(gè)熱點(diǎn)突變（例如EGFR L858R）來(lái)評(píng)估驅(qū)動(dòng)程序途徑的激活，而是基于多重mRNA表達(dá)譜，來(lái)預(yù)測(cè)EGFR途徑在肺癌細(xì)胞中的作用以及EGFRTKI對(duì)惡性腫瘤的影響。LEONG等［65］對(duì)20例肺癌患者的單區(qū)域全基因組測(cè)序結(jié)果顯示，腫瘤微環(huán)境的相似相互作用可能在肺癌轉(zhuǎn)移后的突變中發(fā)揮作用。也有研究認(rèn)為，7-lncRNA信號(hào)可預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的OS，尤其是那些處于早期腫瘤階段且攜帶野生型KRAS或EGFR的患者［66］。綜上所述，其他生物小分子標(biāo)志物在早期肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展及阻斷中可能起到了重要作用。

5 展望

在肺腺癌早期的診斷和治療中，關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因及抑癌基因有著重要作用。對(duì)于早期肺腺癌患者，針對(duì)其臨床特征，特異性對(duì)相應(yīng)基因進(jìn)行測(cè)序，同時(shí)結(jié)合某些微小生物分子標(biāo)志物的表達(dá)，可以綜合評(píng)估、精準(zhǔn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化的治療。但是，目前對(duì)于臨床特征的總結(jié)，缺乏大樣本研究，尤其是早期肺腺癌患者的大樣本研究；而在對(duì)于預(yù)后的研究中，同樣存在樣本量不足的問(wèn)題，且多為回顧性研究，隨訪時(shí)間不足；如何解決靶向治療中繼發(fā)性耐藥問(wèn)題更是今后研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。另外，在本綜述納入的早期肺癌相關(guān)研究中，大多數(shù)將早期肺癌定義為根治性肺癌術(shù)后的病理階段ⅠA～ⅢA（pT1-3N0-2M0或T4N0-1M0），即根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期手冊(cè)（第7版）［67］進(jìn)行分類，而很少根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）肺癌分類［68］基于預(yù)后因素將原位腺癌（AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（MIA）以及部分附壁生長(zhǎng)性腺癌（LAP）歸為早期肺腺癌。因此，希望在將來(lái)的研究中，更加關(guān)注基于預(yù)后進(jìn)行肺腺癌分類的研究?？傊藗儗?duì)于早期肺腺癌關(guān)鍵基因突變的認(rèn)識(shí)還需要在今后的研究中逐漸成熟，從而提高肺腺癌早期的篩查、更精準(zhǔn)個(gè)體化的治療、減少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者生存期和提高生存質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：楊榮、廖曉陽(yáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思及撰寫論文；楊榮、原萌藝負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料整理；廖曉陽(yáng)、雷弋對(duì)文章進(jìn)行審校、整體負(fù)責(zé)，以及監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“l(fā)ung，pulmonary，adenocarcinoma，non-small cell，small cell，large cell，early，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ A，EGFR，ALK，ROS1，TP53，KRAS”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Ovid-EMBase；以“肺腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌、早期、基因”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021-05-31。納入標(biāo)準(zhǔn)：已發(fā)表的文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法獲取全文或非同行評(píng)議期刊的文獻(xiàn)。