• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Tc17細(xì)胞在銀屑病發(fā)病及復(fù)發(fā)機(jī)制中的進(jìn)展①

    2021-03-29 00:08:08胡星辛王秋月郝平生成都中醫(yī)藥大學(xué)成都610075
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:角質(zhì)亞群銀屑病

    胡星辛 王秋月 羅 倩 郝平生 (成都中醫(yī)藥大學(xué),成都610075)

    銀屑病是一種由遺傳、環(huán)境及行為因素誘發(fā)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病,以紅色丘疹、斑塊伴銀白色鱗屑為特征[1]。此病雖不會(huì)對(duì)生命構(gòu)成威脅,但嚴(yán)重地影響患者的身心健康,降低了生活質(zhì)量,世界衛(wèi)生組織已將其列為影響人類健康的重要疾病之一,也是皮膚科領(lǐng)域重點(diǎn)研究與防治的疾病之一。

    銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未闡明。由于銀屑病的臨床特點(diǎn)是鱗屑較厚,具有表皮增生的組織病理學(xué)特征,故認(rèn)為銀屑病是一種角質(zhì)形成細(xì)胞的紊亂。但越來(lái)越多的銀屑病病理生理學(xué)發(fā)現(xiàn),角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和增殖受到干擾,可能是由于遺傳易感患者的免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的相互作用所致[2]。在各種異常的免疫發(fā)病機(jī)制中,目前強(qiáng)調(diào) Th1 細(xì)胞和 IL-23/Th17/IL-17 軸的作用,Th1、Th17為CD4+T細(xì)胞(輔助性T細(xì)胞)的效應(yīng)亞群。在銀屑病發(fā)病之初,細(xì)胞因子激活髓系樹(shù)突狀細(xì)胞,分泌 IL-12 和 IL-23,IL-12 誘導(dǎo)初始 T 細(xì)胞向 Th1 細(xì)胞分化,IL-23 對(duì)Th17 細(xì)胞的存活和增殖具有重要作用[3]。Th17 細(xì)胞主要分泌 IL-17、IL-22 等細(xì)胞因子,導(dǎo)致下游角質(zhì)形成細(xì)胞增殖,增加血管生成介質(zhì)和內(nèi)皮黏附分子的表達(dá),并導(dǎo)致免疫細(xì)胞滲入皮損[1]。已有研究IL-17 抑制劑可以有效治療銀屑?。?]。

    但亦有研究發(fā)現(xiàn),部分活化的CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性細(xì)胞)也有能分泌IL-17 的效應(yīng)亞群,并參照Th17 細(xì)胞命名方式將其命名為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞17(cytotoxic T cell,Tc17)[5]。隨著越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)Tc17 細(xì)胞在銀屑病皮損、外周血、關(guān)節(jié)液里均有高比例存在,與銀屑病發(fā)病、病情進(jìn)展及復(fù)發(fā)都存在聯(lián)系,以下對(duì)Tc17細(xì)胞及其在銀屑病中的作用做一綜述。

    1 Tc17細(xì)胞分化、調(diào)控及表型

    Tc17 細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的免疫應(yīng)答過(guò)程中的一個(gè)獨(dú)特的Tc 細(xì)胞亞群,不同于經(jīng)典CTL 細(xì)胞(Tc1和Tc2細(xì)胞)分泌表達(dá)IFN-γ、顆粒酶和穿孔素等,對(duì)靶細(xì)胞有直接殺傷力;Tc17 細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)這些細(xì)胞因子,主要分泌IL-17,同時(shí)也可分泌IL-22、IFN-γ、TNF-α、CCL20 等細(xì)胞因子[6-7]。IL-17 家族由6 個(gè)成員組成,即IL-17A 到IL-17F。其中研究最多的是IL-17A(文獻(xiàn)中常直接表述為IL-17),IL-17A受體由多種細(xì)胞表達(dá),包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,可刺激誘導(dǎo)抗菌肽(antimicrobial pep?tides,AMPs)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[8]。

    由于Tc17 細(xì)胞與Th17 細(xì)胞具有相似的細(xì)胞因子譜,為誘導(dǎo)或擴(kuò)增Tc17細(xì)胞提供了理論基礎(chǔ)。在人和小鼠體外培養(yǎng)研究中,TGF-β、IL-6 聯(lián)合或不聯(lián)合IL-1β、IL-21、IL-23、α-IFN-γ 等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)Tc17細(xì)胞的分化[9]。TGF-β聯(lián)合IL-21可將Tc1細(xì)胞向 Tc17 細(xì)胞轉(zhuǎn)化[10]。此外,使用 IL-23 抑制劑會(huì)同時(shí)減少 Th17 和 Tc17 細(xì)胞局部浸潤(rùn)[11]。說(shuō)明 IL-23對(duì)Th17 和Tc17 細(xì)胞分化都具有調(diào)控作用。IL-12和/或 TNF-γ 是 Tc17 細(xì)胞分化的重要負(fù)調(diào)控因子,在體內(nèi)外阻斷 IL-12 和/或 TNF-γ 可顯著上調(diào) IL-17+CD8+T細(xì)胞的數(shù)量[12]。

    Tc17 細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是孤兒受體(reti?noid-related orphan receptor γt,RORγt),誘導(dǎo)表達(dá)IL-17 基因。利用 RORγt 激動(dòng)劑可增強(qiáng) Tc17 的功能[13]。RORγt 調(diào)控 Tc17 細(xì)胞分化是通過(guò)直接靶向介導(dǎo)IL-17 的非編碼序列-2(CNS-2)增強(qiáng)子區(qū),在沒(méi)有干擾素調(diào)節(jié)因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的情況下,作用進(jìn)一步增強(qiáng)[14]。Tc17 細(xì)胞的分化還依賴于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),IL-6、IL-21、IL-23 激活 STAT3,上調(diào)RORγt 表達(dá),同時(shí)STAT3 還誘導(dǎo)IL-21 和IL-23 的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)一步增加pSTAT3 的表達(dá),最終促進(jìn)Tc17 表型的穩(wěn)定;而缺失STAT3的T細(xì)胞不表達(dá)Tc17標(biāo)志IL-17和RORγt[15]。此外,IL-12 激活 STAT4,誘導(dǎo) Tc17 細(xì)胞分泌 IFN-γ,同時(shí)IFN-γ 誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(sup?pressor of cytokine Signaling 3,SOCS3)表達(dá),SOCS3/STAT3 為負(fù)向調(diào)控通道,因此抑制IL-17 的產(chǎn)生,使IL-17與IFN-γ共同表達(dá)[16]。

    人Tc17 細(xì)胞有幾個(gè)特異性的表面分子,其中CD161 是Tc17 細(xì)胞表型分子標(biāo)志物。CD161HighCD 8+T 細(xì)胞具有與17 型表型相似的分子模式,包括其受體功能和遷移所必需的分子,如IL-17、IL-22、RORC、IL-23R 和 CCR6,但不是所有的 CD161HighCD 8+T 細(xì)胞都產(chǎn)生 IL-17[17]。此外,IL-17+CD8+T 細(xì)胞還具有記憶表型,研究發(fā)現(xiàn)IL-17+CD8+T 可表達(dá)CD69、CD103、CXCR3、CXCR6等記憶細(xì)胞表面分子[18-20]。

    2 Tc17細(xì)胞的特征

    最近有研究觀察到銀屑病關(guān)節(jié)炎內(nèi)滑膜Tc17和Tc1 群體之間廣泛共享T 細(xì)胞克隆,兩者之間的轉(zhuǎn)錄譜有明顯重疊,由此認(rèn)為T(mén)c17 和Tc1 細(xì)胞可能具有共同的血統(tǒng),引發(fā)了這些亞群之間可塑性的問(wèn)題[19]。Tc1 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,并具有較高的細(xì)胞毒能力,而Tc17 細(xì)胞細(xì)胞毒性較低,但具有增強(qiáng)的自我更新能力。與Tc1 細(xì)胞相比,體外產(chǎn)生的Tc17 細(xì)胞不表現(xiàn)出細(xì)胞毒作用,當(dāng)Tc17細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受體小鼠中時(shí),Tc17 細(xì)胞持續(xù)存在于次級(jí)淋巴器官,呈現(xiàn)與中央記憶T 細(xì)胞一致的再循環(huán)行為,并可以轉(zhuǎn)變?yōu)镮L-17A 陰性的 Tc1 表型[21]。用 IL-12 培養(yǎng) IL-17AEGFP(增強(qiáng)綠色熒光標(biāo)記的IL-17A)小鼠的幼稚CD8+T 細(xì)胞內(nèi)可產(chǎn)生IFN-γ 細(xì)胞亞群,證實(shí)IL-17+IFN-γCD8+T 細(xì)胞可以在體內(nèi)來(lái)源于IL-17+CD8+T細(xì)胞[16]。

    此外,Tc17 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有異質(zhì)性。一項(xiàng)研究利用IL-17A-YFP(黃色熒光蛋白標(biāo)記的IL-17A)小鼠觀察了同種異基因干細(xì)胞移植后7 d和21 d CD8+YFP+T 細(xì)胞的體內(nèi)細(xì)胞因子譜[22]。第 7 天細(xì)胞因子譜異質(zhì)性,IL-13、IL-22、TNF-α、GM-CSF 和IFN-γ 表達(dá),IL-10 微量表達(dá);第 21 天 CD8+YFP+細(xì)胞具有促炎細(xì)胞因子譜,以共表達(dá) IFN-γ、TNF-α 和GM-CSF 為主。因此,這決定了Tc17 不僅有促炎作用,還具有細(xì)胞毒性。

    3 Tc17 細(xì)胞及其細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

    Tc17 細(xì)胞是近幾年發(fā)現(xiàn)的CD8+T 細(xì)胞的一個(gè)亞型,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)其在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、腫瘤中都具有重要作用。銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚不完全清楚,但已知遺傳、環(huán)境、免疫因素參與了銀屑病的發(fā)病。其中T細(xì)胞及其細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答在銀屑病發(fā)病中扮演著重要角色。Tc17 細(xì)胞不僅能分泌強(qiáng)大的促炎因子IL-17,還有IFN-γ、IL-21、IL-22 等細(xì)胞因子,均在銀屑病進(jìn)展中發(fā)揮了作用。但是由于銀屑病易復(fù)發(fā)的特點(diǎn),促使我們不斷探尋銀屑病發(fā)病及復(fù)發(fā)的機(jī)制,為臨床治療提供更好的思路。

    有研究發(fā)現(xiàn)Tc17細(xì)胞大量存在于銀屑病皮損、外周血及關(guān)節(jié)炎滑液里,且與銀屑病臨床嚴(yán)重程度成正相關(guān)。且銀屑病皮損中表皮Tc17 細(xì)胞含量比真皮高[7,19,23]。Tc17 細(xì)胞主要分泌促炎因子 IL-17,銀屑病中最活躍的IL-17 細(xì)胞因子是IL-17A 和IL-17F[24]。IL-17A的效力大約是IL-17F的10~30倍,因此在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[25]。IL-17A可與IL-17F 具有協(xié)同促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖,抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化,誘導(dǎo)抗菌肽、促炎細(xì)胞因子(IL-1β、TNF-α、IL-6 等)和趨化因子(CCL20、CXCL1、CXCL3 等)產(chǎn)生[26-27]。與 IL-17 密切相關(guān)的細(xì)胞因子是IL-23,近幾年由于對(duì)IL-23/IL-17 軸在銀屑病炎癥反應(yīng)機(jī)制中的深入研究,使我們對(duì)銀屑病治療模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。IL-23是Th17細(xì)胞和Tc17細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠缺乏IL-23導(dǎo)致銀屑病樣皮損的發(fā)展減弱,并降低了IL-17A、IL-17F 和IL-22(均為IL-23/IL-17 途徑的一部分)的水平[28]。目前針對(duì)IL-23、IL-17A的抑制劑在臨床中運(yùn)用,其中有兩種針對(duì)IL-17A 的單克隆抗體,稱為司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗,治療銀屑病關(guān)節(jié)炎及中度到中重度銀屑病效果甚好[29]。

    前文提到,Tc17 細(xì)胞具有可塑性,在適當(dāng)?shù)臉O化條件下可轉(zhuǎn)化為T(mén)c1 細(xì)胞,分泌IFN-γ,發(fā)揮細(xì)胞毒作用。研究觀察到銀屑病患者外周血中IFN-γ 濃度顯著高于健康人[30]。IFN-γ 刺激銀屑病髓系樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子CCL20,使Tc17 細(xì)胞向皮損內(nèi)遷移;同時(shí)樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的IL-1 和IL-23 擴(kuò)增了局部的 Tc17 細(xì)胞群,誘導(dǎo)其分泌 IL-17、IFN-γ 和IL-22[31]。IL-22 具有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的作用,因此可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽,并誘導(dǎo)棘皮病的發(fā)生。IL-17、IFN-γ 和 IL-22 協(xié)同作用,促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-23、CCL20 等,從而導(dǎo)致了Tc17 細(xì)胞的募集,促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和Tc17細(xì)胞的增殖。

    4 Tc17細(xì)胞在銀屑病復(fù)發(fā)中的作用

    臨床發(fā)現(xiàn)銀屑病的皮損隨著治療而消退,但停止治療后容易在相同位置復(fù)發(fā),有的復(fù)發(fā)是漸進(jìn)性的,但有的是快速且嚴(yán)重的。在銀屑病原皮損消退區(qū)域復(fù)發(fā)可能提示其復(fù)發(fā)與某個(gè)“免疫記憶”有關(guān)。組織常駐記憶T(tissue resident memory T,TRM)細(xì)胞是近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的記憶T細(xì)胞亞群,存在于皮膚、腸道、肺和生殖道等上皮屏障組織中,具有在組織中長(zhǎng)期存活及低遷徙的獨(dú)有特性,與炎癥性疾?。ㄣy屑病、特應(yīng)性皮炎等)復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[32]。因此,有研究者建議將TRM細(xì)胞作為銀屑病固定性皮損和復(fù)發(fā)性皮損的致病細(xì)胞[33]。

    TRM細(xì)胞進(jìn)入外周組織涉及以下幾個(gè)階段:分化形成、趨化遷徙、長(zhǎng)期駐留與存活,在這幾個(gè)階段有許多信號(hào)軸與細(xì)胞因子參與,TRM細(xì)胞趨化遷徙至周?chē)薪M織,是僅依賴于趨化因子的過(guò)程,而TRM細(xì)胞在外周組織的長(zhǎng)期駐留則與CD69、CD49a、CD103等有關(guān)。

    研究觀察到在銀屑病病情臨床緩解后,Tc17 細(xì)胞仍存在曾經(jīng)涉及的銀屑病皮損中[34]。STEEL[19]等對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(psoriatic arthritis,PsA)關(guān)節(jié)源性CD8+T 細(xì)胞進(jìn)行TRM細(xì)胞表型篩選時(shí)發(fā)現(xiàn),CD69+CD103+CD8+T細(xì)胞群包含最高頻率的IL-17A,其次是CD69+或CD103+單表達(dá)細(xì)胞;此外Tc17 細(xì)胞還表達(dá)趨化因子受體CXCR6,由此可說(shuō)明Tc17細(xì)胞是PsA 的發(fā)炎滑膜關(guān)節(jié)中TRM細(xì)胞池的一部分。另KAZUO 等[20]發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損表皮中CD103+TRM細(xì)胞絕大部分是CD8+T 細(xì)胞,主要是表達(dá)CD69,具有皮膚歸巢潛能,與棘皮癥相關(guān),并且其數(shù)量與角質(zhì)形成細(xì)胞增殖平行;同時(shí)發(fā)現(xiàn)CD8+CD103+TRM細(xì)胞比CD8+CD103?T 細(xì)胞更頻繁地產(chǎn)生 IL-17A。CD103 和整合素β7 亞基組成的異二聚體分子(αEβ7)是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的E-鈣黏蛋白(一種細(xì)胞黏附分子)的配體,通過(guò)αEβ7和E-鈣黏蛋白結(jié)合作用而將TRM細(xì)胞駐留在上皮組織中[35]。CD69 參與 TRM細(xì)胞保留的主要機(jī)制是抑制S1PR1受體的表達(dá),CD8+TRM細(xì)胞缺乏S1PR1 的表達(dá),而S1PR1 的強(qiáng)制表達(dá)或CD69的基因缺失阻止了TRM細(xì)胞在外周組織中的駐留[36-37]。CHEN 等[32]將含 CD8+CD69+TRM細(xì)胞(由銀屑病患者皮損組織中分離出)的培養(yǎng)上清液經(jīng)皮內(nèi)注射到銀屑病小鼠模型(由咪喹莫特誘導(dǎo))中,可以顯著地重新激活銀屑病樣組織學(xué)表型(例如,炎癥浸潤(rùn)和表皮增生)。然而,也有研究發(fā)現(xiàn)在人皮膚上皮細(xì)胞中,CD8+CD49a+TRM細(xì)胞分泌 IFN-γ,而CD8+CD49a?TRM細(xì)胞分泌 IL-17,認(rèn)為 CD49a 的表達(dá)是CD8+TRM細(xì)胞在人上皮屏障中的特異性[18]??偟膩?lái)說(shuō),Tc17 細(xì)胞作為銀屑病相關(guān)TRM細(xì)胞中的一部分在銀屑病復(fù)發(fā)中具有重要作用,但是Tc17細(xì)胞在銀屑病TRM細(xì)胞群中的占比多少還不清楚,其具體機(jī)制也在研究中。

    綜上,銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,但臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都證明T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用。Tc17細(xì)胞是主要分泌IL-17的新CD8+T細(xì)胞亞群,同時(shí)還可分泌IFN-γ、IL-22 等共同發(fā)揮作用。近年來(lái)Tc17細(xì)胞在銀屑病中的存在被不斷證實(shí),其分泌的細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。更重要的是銀屑病中的Tc17 細(xì)胞具有TRM細(xì)胞表型。TRM細(xì)胞因其長(zhǎng)期存活及低遷徙的獨(dú)有特性已成為銀屑病復(fù)發(fā)機(jī)制研究新方向。深入研究Tc17 細(xì)胞在銀屑病發(fā)病及復(fù)發(fā)中的具體機(jī)制,為梳理銀屑病復(fù)雜機(jī)制提供新的思路,對(duì)銀屑病復(fù)發(fā)問(wèn)題具有重要意義。

    猜你喜歡
    角質(zhì)亞群銀屑病
    TB-IGRA、T淋巴細(xì)胞亞群與結(jié)核免疫的研究進(jìn)展
    甲狀腺切除術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群的變化與術(shù)后感染的相關(guān)性
    尋常型銀屑病治驗(yàn)1則
    紫外線A輻射對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞的損傷作用
    骨角質(zhì)文物保護(hù)研究進(jìn)展
    外周血T細(xì)胞亞群檢測(cè)在惡性腫瘤中的價(jià)值
    尋常型銀屑病合并手指Bowen病一例
    角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞體外共培養(yǎng)體系的建立
    鈣泊三醇倍他米松軟膏在銀屑病治療中的應(yīng)用
    妊娠與銀屑病
    欧美日韩乱码在线| 狂野欧美激情性xxxx| 在线观看日韩欧美| 亚洲成a人片在线一区二区| 无人区码免费观看不卡| 午夜精品在线福利| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲伊人色综图| 一级黄色大片毛片| 成年版毛片免费区| 少妇 在线观看| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 黄色毛片三级朝国网站| 一区二区三区国产精品乱码| 91在线观看av| 国产1区2区3区精品| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲精品久久午夜乱码| 91精品国产国语对白视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久中文看片网| 天堂中文最新版在线下载| 夜夜夜夜夜久久久久| 999久久久国产精品视频| 视频区图区小说| 99国产综合亚洲精品| 国产精品久久久人人做人人爽| av中文乱码字幕在线| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品第一国产精品| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 操美女的视频在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 嫩草影视91久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 日韩高清综合在线| 在线播放国产精品三级| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 在线观看免费午夜福利视频| 看片在线看免费视频| 女同久久另类99精品国产91| 精品人妻在线不人妻| 午夜亚洲福利在线播放| 99久久精品国产亚洲精品| 一级毛片女人18水好多| 激情视频va一区二区三区| 99re在线观看精品视频| 欧美在线一区亚洲| 久久久国产成人精品二区 | 天天影视国产精品| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 在线观看免费午夜福利视频| 色综合婷婷激情| 中文亚洲av片在线观看爽| 999久久久国产精品视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| а√天堂www在线а√下载| 国产极品粉嫩免费观看在线| 美女福利国产在线| 超碰97精品在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 电影成人av| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久久久精品国产欧美久久久| 日日爽夜夜爽网站| 一区二区三区激情视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| av天堂在线播放| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 青草久久国产| 免费少妇av软件| 手机成人av网站| av电影中文网址| 99国产精品一区二区三区| 女性被躁到高潮视频| 女性被躁到高潮视频| 亚洲专区国产一区二区| 男人舔女人的私密视频| 午夜影院日韩av| 成人国产一区最新在线观看| 日本五十路高清| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产高清视频在线播放一区| 十分钟在线观看高清视频www| av天堂在线播放| 国产99白浆流出| 亚洲一区二区三区不卡视频| 9191精品国产免费久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产成年人精品一区二区 | 在线观看www视频免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 男女下面插进去视频免费观看| www.www免费av| 精品欧美一区二区三区在线| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲美女黄片视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 一区在线观看完整版| 国产成人欧美在线观看| 中文字幕色久视频| 亚洲精华国产精华精| 国产xxxxx性猛交| 露出奶头的视频| 99久久国产精品久久久| 中文字幕av电影在线播放| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日韩欧美三级三区| 亚洲五月天丁香| 午夜久久久在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 99久久人妻综合| 欧美激情 高清一区二区三区| 一区二区三区精品91| av天堂久久9| 麻豆成人av在线观看| 91字幕亚洲| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 成人亚洲精品av一区二区 | 欧美成人午夜精品| 日韩免费av在线播放| 国产亚洲av高清不卡| 欧美+亚洲+日韩+国产| 韩国精品一区二区三区| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品人妻1区二区| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 女性生殖器流出的白浆| 精品人妻在线不人妻| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲成国产人片在线观看| 在线观看免费高清a一片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产av一区在线观看免费| 一级毛片精品| 少妇 在线观看| 亚洲全国av大片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 天堂中文最新版在线下载| 青草久久国产| 国产片内射在线| 中文字幕高清在线视频| 一级a爱视频在线免费观看| 91字幕亚洲| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久99久视频精品免费| av网站在线播放免费| 免费在线观看日本一区| 999久久久精品免费观看国产| 1024香蕉在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 老司机深夜福利视频在线观看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 18禁国产床啪视频网站| 日本wwww免费看| 国产精品久久久久成人av| avwww免费| a在线观看视频网站| 国产激情欧美一区二区| 国产高清激情床上av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 黄色a级毛片大全视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 日本a在线网址| 免费av中文字幕在线| 麻豆久久精品国产亚洲av | 激情在线观看视频在线高清| 久久中文看片网| 精品熟女少妇八av免费久了| 高清欧美精品videossex| 精品人妻在线不人妻| 久久久国产成人免费| 国产成+人综合+亚洲专区| 日本 av在线| 欧美色视频一区免费| 亚洲国产欧美网| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 午夜精品久久久久久毛片777| 成人永久免费在线观看视频| 免费高清视频大片| 狂野欧美激情性xxxx| 久久香蕉精品热| 国产精品九九99| 久久香蕉国产精品| 女人精品久久久久毛片| 不卡一级毛片| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲,欧美精品.| 18美女黄网站色大片免费观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 美女大奶头视频| 国产精品偷伦视频观看了| 久久精品国产综合久久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品国产一区二区久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一夜夜www| 国产精品一区二区在线不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 十八禁人妻一区二区| 亚洲国产欧美网| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 人人妻人人澡人人看| 欧美不卡视频在线免费观看 | www.熟女人妻精品国产| 伊人久久大香线蕉亚洲五| а√天堂www在线а√下载| 人人澡人人妻人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 一级,二级,三级黄色视频| 日日夜夜操网爽| 国产精品久久久av美女十八| 久久久久九九精品影院| 色老头精品视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美另类亚洲清纯唯美| 99久久人妻综合| 麻豆av在线久日| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 黄片播放在线免费| 在线观看免费视频网站a站| 久99久视频精品免费| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| av福利片在线| 日本黄色视频三级网站网址| 啪啪无遮挡十八禁网站| 男男h啪啪无遮挡| 国产一区在线观看成人免费| 在线观看日韩欧美| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 最新美女视频免费是黄的| 天堂动漫精品| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| www.999成人在线观看| 久久亚洲真实| 一级作爱视频免费观看| 欧美一级毛片孕妇| 高清欧美精品videossex| 午夜免费成人在线视频| 亚洲熟妇熟女久久| 久久久久久久久久久久大奶| 久久这里只有精品19| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产黄色免费在线视频| 久久精品国产综合久久久| 国产欧美日韩一区二区三| bbb黄色大片| 曰老女人黄片| 久久久国产精品麻豆| 日韩欧美在线二视频| 午夜视频精品福利| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 看免费av毛片| 国产xxxxx性猛交| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产乱人伦免费视频| 成人免费观看视频高清| 亚洲avbb在线观看| 18禁观看日本| 亚洲五月天丁香| 亚洲av成人一区二区三| 午夜免费观看网址| 校园春色视频在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| cao死你这个sao货| 精品国产国语对白av| 久久天堂一区二区三区四区| 婷婷丁香在线五月| 成人国产一区最新在线观看| 黄片大片在线免费观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 99热只有精品国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 在线观看www视频免费| 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久狼人影院| 久久草成人影院| 老司机靠b影院| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 咕卡用的链子| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品日韩av在线免费观看 | 黄色丝袜av网址大全| 国产三级在线视频| 在线观看日韩欧美| 一区二区三区激情视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产高清激情床上av| 国产麻豆69| 亚洲成人免费电影在线观看| 夜夜爽天天搞| 又黄又粗又硬又大视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产成人av激情在线播放| 在线观看一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 免费在线观看影片大全网站| 男人的好看免费观看在线视频 | 99热只有精品国产| av天堂久久9| 在线观看免费视频网站a站| 久久久国产成人精品二区 | 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 99在线视频只有这里精品首页| 九色亚洲精品在线播放| 精品福利永久在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 最新在线观看一区二区三区| 国产深夜福利视频在线观看| av福利片在线| ponron亚洲| 桃红色精品国产亚洲av| 日韩中文字幕欧美一区二区| 中国美女看黄片| 亚洲午夜理论影院| 婷婷六月久久综合丁香| 免费搜索国产男女视频| 欧美日韩乱码在线| 在线av久久热| 亚洲国产欧美网| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久亚洲真实| 91老司机精品| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产97色在线日韩免费| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 日本 av在线| 中文欧美无线码| 麻豆一二三区av精品| av中文乱码字幕在线| 老鸭窝网址在线观看| 我的亚洲天堂| 国产高清视频在线播放一区| 国产成人影院久久av| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 性色av乱码一区二区三区2| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 一个人免费在线观看的高清视频| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 久久人妻av系列| 黄色女人牲交| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产主播在线观看一区二区| 国产精品永久免费网站| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品一区二区在线不卡| 深夜精品福利| 日日夜夜操网爽| 久久精品国产清高在天天线| 久久久国产成人精品二区 | 午夜福利一区二区在线看| 五月开心婷婷网| 亚洲免费av在线视频| 久久香蕉精品热| 亚洲av美国av| 视频区图区小说| 亚洲av片天天在线观看| 一a级毛片在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 精品日产1卡2卡| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品国产精品久久久不卡| www国产在线视频色| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 精品久久久久久久毛片微露脸| 成人18禁在线播放| 97碰自拍视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 涩涩av久久男人的天堂| 青草久久国产| 欧美日韩av久久| av在线天堂中文字幕 | av国产精品久久久久影院| 亚洲一区二区三区不卡视频| av中文乱码字幕在线| 久久中文字幕一级| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久久久久大精品| 高清在线国产一区| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品电影一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 麻豆国产av国片精品| 欧美性长视频在线观看| 99国产精品免费福利视频| 国产亚洲欧美98| 成人特级黄色片久久久久久久| 香蕉丝袜av| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美成人性av电影在线观看| 麻豆成人av在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲全国av大片| aaaaa片日本免费| 最好的美女福利视频网| 亚洲欧美精品综合久久99| av欧美777| 国产高清videossex| 亚洲精品一二三| 精品国产乱子伦一区二区三区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久久久大精品| 日韩国内少妇激情av| av网站免费在线观看视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久性视频一级片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产区一区二久久| 国产高清激情床上av| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产1区2区3区精品| 极品教师在线免费播放| 老司机在亚洲福利影院| 欧美成狂野欧美在线观看| 丝袜在线中文字幕| 亚洲成a人片在线一区二区| 天天影视国产精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲午夜理论影院| 亚洲黑人精品在线| 热re99久久精品国产66热6| 在线观看免费午夜福利视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 校园春色视频在线观看| 免费在线观看完整版高清| 日日爽夜夜爽网站| 久久人妻熟女aⅴ| 曰老女人黄片| 午夜精品在线福利| 日韩精品青青久久久久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 超碰97精品在线观看| bbb黄色大片| 亚洲国产精品sss在线观看 | 国产在线观看jvid| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲久久久国产精品| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久99一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩有码中文字幕| 啦啦啦免费观看视频1| 伦理电影免费视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 又大又爽又粗| 97碰自拍视频| www.精华液| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 91九色精品人成在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 在线观看www视频免费| 午夜老司机福利片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产成人av激情在线播放| 免费高清在线观看日韩| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 91大片在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 中文字幕精品免费在线观看视频| 99riav亚洲国产免费| 亚洲全国av大片| 91麻豆av在线| 国产精品二区激情视频| 久久精品国产综合久久久| 母亲3免费完整高清在线观看| 激情视频va一区二区三区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 男人舔女人下体高潮全视频| 脱女人内裤的视频| 久久天堂一区二区三区四区| 热re99久久国产66热| 69av精品久久久久久| 不卡一级毛片| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久精品国产清高在天天线| 国产成人精品久久二区二区免费| 夜夜爽天天搞| 999久久久国产精品视频| 精品日产1卡2卡| 天堂动漫精品| 99国产精品一区二区三区| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜影院日韩av| av天堂久久9| 亚洲av电影在线进入| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 天天影视国产精品| 午夜免费鲁丝| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲熟女毛片儿| 美女 人体艺术 gogo| 国产高清激情床上av| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久久久久精品吃奶| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 婷婷六月久久综合丁香| 在线观看免费高清a一片| 啪啪无遮挡十八禁网站| 91字幕亚洲| 夫妻午夜视频| 99国产精品免费福利视频| 国产免费男女视频| 久久久久九九精品影院| 国产三级在线视频| 欧美久久黑人一区二区| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久精品91蜜桃| 亚洲成国产人片在线观看| 国产成年人精品一区二区 | 久久久久九九精品影院| 国产亚洲精品第一综合不卡| 两个人看的免费小视频| 国产伦人伦偷精品视频| 激情视频va一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产成年人精品一区二区 | 久久久久国内视频| 国产三级在线视频| 人人澡人人妻人| 51午夜福利影视在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 精品日产1卡2卡| 欧美激情极品国产一区二区三区| 成年版毛片免费区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲视频免费观看视频| 成人永久免费在线观看视频| tocl精华| 国产xxxxx性猛交| 丁香六月欧美| 久久精品91无色码中文字幕| 日本五十路高清| 久久热在线av| а√天堂www在线а√下载| 12—13女人毛片做爰片一| 美女扒开内裤让男人捅视频| videosex国产| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费不卡黄色视频| 深夜精品福利| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| bbb黄色大片| 久久天堂一区二区三区四区| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一区福利在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 久久精品亚洲av国产电影网| 欧美在线黄色| 看黄色毛片网站| 中国美女看黄片| 村上凉子中文字幕在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久人妻熟女aⅴ| 国产高清视频在线播放一区| 女人精品久久久久毛片| 亚洲国产看品久久| 日本三级黄在线观看| 日韩欧美三级三区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产一区二区在线av高清观看| 91精品国产国语对白视频| av有码第一页| 99国产精品一区二区三区| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产乱人伦免费视频| 青草久久国产| 久久欧美精品欧美久久欧美| 大码成人一级视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产aⅴ精品一区二区三区波|