肺動(dòng)脈高壓的藥物治療進(jìn)展

楊曉松

北京航空航天大學(xué)醫(yī)院全科，北京 100191

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種原因引起肺血管阻力惡性增高而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)，并逐漸發(fā)展為右心衰而導(dǎo)致死亡的一種威脅生命的疾病，可以是獨(dú)立的疾病，或者是并發(fā)癥或綜合征?；颊唛L(zhǎng)期低氧可導(dǎo)致低氧性肺血管收縮，血管舒張因子和內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)介質(zhì)分泌紊亂，從而導(dǎo)致異常的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，形成不可逆性的肺血管重構(gòu)，血管阻力反復(fù)疊加，這種惡性循環(huán)將導(dǎo)致PAH 出現(xiàn)[1]。PAH 的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)為：平均肺動(dòng)脈壓≥20 mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力≥3 WU，平均肺動(dòng)脈壓由≥25 mmHg 調(diào)整為≥20 mmHg[2]。PAH 分5型，其中Ⅱ、Ⅲ型PAH 最常見(jiàn)。Ⅰ型是血管內(nèi)皮活性因子分泌異常引起的原發(fā)性PAH；Ⅱ型是心力衰竭、心臟瓣膜病引起的繼發(fā)性PAH；Ⅲ型是由于慢性肺疾病如間質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等引起的繼發(fā)性PAH；Ⅳ型是慢性血栓栓塞繼發(fā)性PAH；Ⅴ型是多因素引起的繼發(fā)性PAH，如結(jié)節(jié)病、慢性溶血性貧血等。PAH 如不進(jìn)行治療，預(yù)后非常差，其1年生存率僅為69%，5年生存率僅為38%，隨著血管調(diào)節(jié)藥物的臨床應(yīng)用，已使PAH 生存期從20世紀(jì)80年代的2.8年提高到當(dāng)代的7年以上[3]。但目前臨床上的治療藥物仍然有限，而且治療效果差、不良反應(yīng)多，急需療效更好、更安全的藥物，新型靶向藥物的出現(xiàn)為治療PAH 帶來(lái)了新的希望。

1 目前用于臨床的治療藥物

1.1 鈣離子通道阻滯劑（CCB）

CCB 可擴(kuò)張血管，僅適用于對(duì)血管擴(kuò)張反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的PAH患者，可以改善生存率，但需大劑量使用CCB，常用藥是長(zhǎng)效硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平[4]。因大劑量使用CCB，可引起患者全身性血管擴(kuò)張導(dǎo)致低血壓，接受CCB治療的患者應(yīng)密切關(guān)注其對(duì)治療的反應(yīng)與血壓的變化，并與其他藥物聯(lián)合使用。

1.2 前列環(huán)素類(lèi)似物（PA）

前列環(huán)素具有舒張血管、抑制血小板凝集、改善內(nèi)皮功能作用。依前列醇是合成PA，可與前列環(huán)素受體結(jié)合，引起肺動(dòng)脈和全身動(dòng)脈的血管舒張并抑制血小板聚集，可改善患者癥狀，降低死亡率，主要副作用包括頭痛、腹瀉、惡心、潮紅、焦慮癥和骨骼肌肉疼痛。曲前列環(huán)素和伊洛前列素適用于心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的PAH患者，但其半衰期與作用時(shí)間短，需要頻繁給藥。持續(xù)靜脈注射PA 會(huì)增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用PA 治療PAH 的安全性尚可，但仍存在一定的耐受風(fēng)險(xiǎn)[5]。對(duì)靜脈注射途徑不耐受的患者可選用吸入用PA 治療，通過(guò)應(yīng)用納米材料微控釋技術(shù)減少吸入用PA 的用藥次數(shù)，提高療效，減少不良反應(yīng)[6]。賽樂(lè)西帕是一種前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，是口服治療PAH患者的有效藥物，其代謝產(chǎn)物ACT-333679 具有很高的活性，可高度選擇前列環(huán)素受體，不良反應(yīng)明顯低于PA，適用于對(duì)PA 不耐受的患者，并可穩(wěn)定過(guò)渡到口服賽樂(lè)西帕，耐受性良好[7-8]。

1.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA）

內(nèi)皮素（ET）是具有血管收縮和增生作用的內(nèi)源性物質(zhì)，可與兩種不同的受體（ETA 和ETB）結(jié)合。ETA受體的激活引起持續(xù)的血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，而ETB 受體誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO），抵消內(nèi)皮素的有害作用，用于治療PAH 的ETRA 常用藥是波生坦、安立生坦和馬西替坦。波生坦是口服雙重ETRA，用于治療Ⅰ型PAH，可用于兒童患者，但僅能改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，嚴(yán)重影響肝功能，需每月監(jiān)測(cè)肝功能，并有致畸作用，服藥期間禁止妊娠，禁與環(huán)孢素或格列本脲合用[9]。安立生坦是一種口服高選擇性ETA 受體拮抗劑，能夠維持ETB 受體擴(kuò)張血管功能，同時(shí)阻止ETA 受體的血管收縮和細(xì)胞增殖功能，對(duì)Ⅰ型PAH患者具有顯著療效，安立生坦的不良反應(yīng)與波生坦相似，但不影響肝功能。馬西替坦是一種雙重ETRA，是波生坦的衍生物，增強(qiáng)了受體結(jié)合性和組織滲透性，用于改善Ⅱ或Ⅲ型PAH患者預(yù)后，延緩疾病進(jìn)展，最新研究認(rèn)為無(wú)論是在療效還是醫(yī)藥費(fèi)用上，馬西替坦都優(yōu)于波生坦[10]。

1.4 磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑

NO 途徑在調(diào)節(jié)肺血管張力和重塑中非常重要，NO 通過(guò)L-精氨酸和NO 合酶的激活產(chǎn)生，PDE5i 刺激內(nèi)源性NO 的產(chǎn)生，常用藥是西地那非和他達(dá)拉非，大劑量使用時(shí)有效，可提高患者的生活質(zhì)量[11]。sGC 刺激劑可直接激活sGC，增強(qiáng)sGC 對(duì)NO 的敏感性，并在內(nèi)源性NO 缺乏時(shí)模擬NO 的作用，NO 缺乏時(shí)PDE5i 會(huì)失去作用，可用sGC 刺激劑替代PDE5i。利奧西呱是一種sGC 刺激劑，用于慢性血栓栓塞性PAH經(jīng)皮肺動(dòng)脈造影術(shù)后不能手術(shù)或持續(xù)性PAH患者的治療，可提高患者活動(dòng)耐量，改善癥狀、肺血流動(dòng)力學(xué)和心功能[12-13]。PDE5i 對(duì)于內(nèi)源性NO 生成不足的患者無(wú)效，改用利奧西呱治療，其作用優(yōu)于PDE5i[14]。

1.5 聯(lián)合用藥

臨床實(shí)踐表明，單一藥物療法通常不足以控制患者的癥狀，作用于多種途徑的藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，并降低藥物用量，減少不良反應(yīng)。有研究表明，曲前列環(huán)素與ETRA、PDE5i 或sGC 刺激劑合用可大大降低心血管意外的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。在利奧西呱聯(lián)合西地那非治療PAH 的研究中，兩藥合用能快速糾正患者的臨床癥狀及體征，有效降低平均肺動(dòng)脈壓，提高血氧飽和度[16]。PDEs 和sGC 刺激劑不可同時(shí)聯(lián)合使用[17]。使用安立生坦和他達(dá)拉非的聯(lián)合療法優(yōu)于單藥治療，波生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓患者具有良好效果，能夠改善活動(dòng)耐力，增強(qiáng)心功能[18-19]。ETRA 和PDE5i 用于PAH 的起始聯(lián)合治療，心功能Ⅳ級(jí)的高風(fēng)險(xiǎn)PAH患者在兩藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加用PA 進(jìn)行三聯(lián)治療，能顯著降低平均肺動(dòng)脈壓，改善癥狀及預(yù)后[20-21]。臨床上常用的治療PAH 的藥物見(jiàn)表1。

表1 臨床常用的治療PAH 的藥物

2 具有應(yīng)用潛力的新型靶向藥物

目前PAH 的藥物治療可改善患者的運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量，長(zhǎng)期預(yù)后仍然很差，尚無(wú)一種有效的治療方法，多種新型靶向藥物已進(jìn)入試驗(yàn)測(cè)試階段。

2.1 血管活性肽（VIP）

機(jī)體分泌多種影響全身血管張力的內(nèi)源性VIP，血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑之間的失衡被認(rèn)為是引起PAH 的原因。右心房和右心室釋放房性利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽 （BNP），ANP 和BNP 通過(guò)激活利尿肽受體，使血管舒張，奈西利肽是重組BNP，主要用于治療心力衰竭，臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能擴(kuò)張肺血管，可用于治療PAH[22]。松弛素具有血管舒張、利尿、抗炎的特性，PAH患者的血松弛素水平降低，人松弛素-2 的重組藥物Serelaxin 在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示具有改善急性缺氧時(shí)肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)而降低PAH 的作用，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)[23]。5-羥色胺（5-HT）可引起肺動(dòng)脈血管收縮并誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，5-HT1B 受體通過(guò)誘導(dǎo)肺ROS 系統(tǒng)產(chǎn)生PAH，并參與PAH 血管重構(gòu)，可使用5-HT 受體拮抗劑特麥角脲治療PAH，但尚無(wú)臨床試驗(yàn)[24]。

2.2 氨基酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶（TK）可將酪氨酸殘基磷酸化為某些蛋白質(zhì)，從而引起多種細(xì)胞功能的激活或抑制。酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 抑制血小板源性生長(zhǎng)因子受體PDGFR，是抑制肺血管細(xì)胞增殖的潛在靶點(diǎn)，具有舒張血管和抗增殖的作用，在PAH 的治療中有良好的應(yīng)用前景，代表藥物是伊馬替尼與尼洛替尼，尼洛替尼是新型口服TKI，藥效是伊馬替尼的20～50倍，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[25]。并非所有的TKI對(duì)PAH 都具有治療作用，TKI 家族對(duì)PAH 具有多種作用，有研究認(rèn)為使用達(dá)沙替尼可出現(xiàn)罕見(jiàn)的并發(fā)癥[26]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Rho 激酶）也與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)，引起血管收縮、重塑。法舒地爾是一種Rho 激酶抑制劑，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其能改善PAH 合并冠心病患者的血流動(dòng)力學(xué)，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[27]。依米丁是一種從吐根中提取的生物堿，臨床上用作催吐和抗瘧藥，動(dòng)物試驗(yàn)顯示其具有抑制Rho 激酶的作用，改善PAH 的同時(shí)減輕了肺部炎癥，恢復(fù)右心室功能，是一種既古老又新穎的治療PAH 的藥物[28]。索拉非尼是多種激酶的抑制劑，包括TK 和Rho 激酶，臨床試驗(yàn)表明索拉非尼對(duì)改善難治性PAH患者的癥狀和血流動(dòng)力學(xué)有良好的效果，不良反應(yīng)可耐受，索拉非尼可用于難治性PAH 的替代治療[29]。

2.3 抗炎與免疫抑制劑

氧化應(yīng)激和炎癥在PAH 的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，自身免疫性疾病與PAH 相關(guān)，血清炎癥因子升高，炎癥細(xì)胞在肺血管周?chē)?rùn)，提示炎癥與PAH 的病理生理有關(guān)。親環(huán)素是環(huán)孢素A 的細(xì)胞內(nèi)受體，介導(dǎo)環(huán)孢素A 發(fā)揮免疫抑制作用，具有多種生物學(xué)活性，動(dòng)物試驗(yàn)表明細(xì)胞外親環(huán)素A 通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化、細(xì)胞因子的釋放等機(jī)制參與PAH 的形成，為研究親環(huán)素A 作為PAH 的治療方法奠定了基礎(chǔ)[30]。高原地區(qū)COPD 易發(fā)生PAH，臨床試驗(yàn)表明地塞米松治療可降低PAH 合并COPD 患者的肺血管阻力，改善氧合功能[31]。海藻酸寡糖（AOS）是由海藻酸鈉解聚而成，具有有益的藥理活性，動(dòng)物試驗(yàn)表明AOS 對(duì)肺動(dòng)脈具有抗氧化和抗炎作用，有助于減輕PAH 和肺血管重構(gòu)[32]。

2.4 褪黑素（MT）

MT 通過(guò)減少巨噬細(xì)胞的膜受體和內(nèi)皮細(xì)胞中的趨化因子和粘附因子以及細(xì)胞鈣濃度來(lái)抑制缺氧誘導(dǎo)的炎癥小體的活化，減輕炎癥反應(yīng)，可用于治療PAH，并且不良反應(yīng)明顯低于免疫抑制劑[33]。

2.5 基因治療

基因調(diào)控位點(diǎn)BMPR2、ALK1 和內(nèi)皮糖蛋白可調(diào)節(jié)許多生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞周期控制和生長(zhǎng)，BMPR2 主要在肺內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，家族性PAH 的患者中部分病例中發(fā)現(xiàn)了BMPR2 的有害突變，ALK1/BMPR2 雜合物的主要配體骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP9 缺失或抑制，通過(guò)調(diào)節(jié)BMP9，可治療PAH[34]。瓦氏效應(yīng)在PAH 的發(fā)展中起著重要作用，瓦氏效應(yīng)通過(guò)激活HIF-1α 起作用，HIF-1α 是基因缺氧轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，缺氧時(shí)出現(xiàn)在PAH患者中，抗HIF-1α 的EZN-2968 可用于PAH患者的治療[35]。miRNA 在各種疾病中起關(guān)鍵作用，已發(fā)現(xiàn)多種miRNA 在PAH 中的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中失控，可通過(guò)調(diào)控miRNA 對(duì)PAH 進(jìn)行治療[36]。miR-361-3p 通過(guò)靶向SERT 抑制5-HT 誘導(dǎo)的hPASMCs 增殖，PAH患者血漿miR-361-3p 水平較低，研究提示miR-361-3p 是PAH 的潛在治療靶點(diǎn)[37]。非編碼SMILR 基因在PAH患者和體內(nèi)外模型中均升高，動(dòng)物試驗(yàn)表明SMILR 通過(guò)靶向miR-141 來(lái)激活Rho 激酶途徑，刪除SMILR 可抑制肺血管重構(gòu)，減輕PAH，SMILR 有望成為PAH 治療和藥物開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)[38]。

3 總結(jié)與展望

從最初使用CCB 類(lèi)藥物到目前已經(jīng)有30 多年，人們不斷尋找最佳的治療PAH 的藥物與方案，雖然已使PAH 的生存期從最初的2.8年提高到當(dāng)代的7年以上，但對(duì)于PAH 的病理機(jī)制尚未完全明了，未研發(fā)出可完全治愈PAH 的藥物，其長(zhǎng)期預(yù)后仍然不佳，是一種威脅生命的疾病。目前，臨床上使用的CCB、PA、ETRA、PDE5i、sGC 刺激劑等僅可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力，提高其生活質(zhì)量與生存率，無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展。這些藥物均可用于Ⅰ型PAH 的治療，Ⅳ型PAH 主要采用手術(shù)清除或壓迫阻塞性血管治療，不能接受外科治療時(shí)使用sGC 刺激劑治療，Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型PAH 在治療原發(fā)病的同時(shí)，合用藥物治療。聯(lián)合用藥可提高療效，減少藥物不良反應(yīng)，但仍需更多的臨床證據(jù)支持。隨著臨床針對(duì)PAH 研究的不斷深入，醫(yī)藥界不斷尋找更有效、更安全的新型靶向藥物，如：VIP、TKI、Rho 激酶抑制劑、抗炎免疫抑制劑、基因治療藥物等，但仍處于動(dòng)物試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段，尚未用于臨床治療。新型靶向藥物的出現(xiàn)為治療PAH 提供了新的途徑，合理使用抗PAH 藥物與開(kāi)發(fā)新型靶向藥物是目前醫(yī)藥領(lǐng)域的焦點(diǎn)之一。找到完全有效地治愈PAH 的方法，徹底攻克PAH 這一公認(rèn)頑疾仍然任重而道遠(yuǎn)。