癰風(fēng)的藥物治療

胡曉強(qiáng) 杜瑞琴

痛風(fēng)是機(jī)體代謝性疾病之一，患者體內(nèi)尿酸升高，尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、肌腱、滑囊及其附近，激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)急性和慢性的炎癥反應(yīng)。尿酸鹽沉積的根本原因是高尿酸血癥，所以，痛風(fēng)的有效治療有賴于有效的降尿酸治療，充分糾正高尿酸血癥。痛風(fēng)治療的重點(diǎn)是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，除此以外，痛風(fēng)對(duì)代謝、心血管和腎臟都有不良影響。合理的藥物治療可以消除或降低這些不良影響。

急性痛風(fēng)發(fā)作的藥物治療

急性痛風(fēng)發(fā)作的特點(diǎn)是驟然發(fā)生的急性嚴(yán)重疼痛，通常在夜間突然發(fā)生。疾病的早期，一般是單關(guān)節(jié)，經(jīng)常是足部，特別是大腳趾疼痛，男性尤其是這樣。隨著疾病的進(jìn)展，更多的尿酸鹽沉積，反復(fù)的痛風(fēng)發(fā)作可能累及任何關(guān)節(jié)，甚至多關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)作。疼痛本質(zhì)上是發(fā)生了急性炎癥反應(yīng)，炎癥因子活躍的結(jié)果，特別是巨噬細(xì)胞被激活后產(chǎn)生白細(xì)胞介素1 β，白細(xì)胞介素1 β又誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α。所以需要一種或一種以上藥物的有效抗炎治療。目前有四類(lèi)藥物可以選用：非甾體類(lèi)抗炎藥，秋水仙堿，糖皮質(zhì)激素，和抗白細(xì)胞介素1β生物制劑。這些藥物治療疼痛都有效，重點(diǎn)是關(guān)注它們的不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對(duì)。

非甾體類(lèi)抗炎藥非甾體類(lèi)抗炎藥可以有效治療痛風(fēng)發(fā)作，注意吲哚美辛可能會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，塞來(lái)昔布對(duì)凝血系統(tǒng)有潛在的不良反應(yīng)。服用吲哚美辛可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮及失眠等，嚴(yán)重者可有精神行為障礙或抽搐等，癲癇、帕金森病及精神病患者禁用。塞來(lái)昔布可能與心血管血栓事件、胃腸道出血等有關(guān)，不可用于服用阿司匹林或其他環(huán)氧化酶一2特異性抑制劑在內(nèi)的非甾體類(lèi)抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過(guò)敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類(lèi)抗炎藥誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)的報(bào)道。非甾體類(lèi)抗炎藥抑制前列腺素，會(huì)減少腎臟血流，影響腎臟排鈉排水，加重高血壓，增加急性心衰的風(fēng)險(xiǎn)。為了有效控制痛風(fēng)發(fā)作，非甾體類(lèi)抗炎藥用量通常略大，一般持續(xù)用藥3-5天后可以逐漸減量;如果停藥太快，疼痛可能復(fù)發(fā)。非甾體類(lèi)抗炎藥有鎮(zhèn)痛作用，會(huì)在發(fā)揮抑制炎癥作用前減輕疼痛。

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)力的抗炎藥物，控制痛風(fēng)發(fā)作很有效，與非甾體類(lèi)抗炎藥在控制急性痛風(fēng)發(fā)作方面旗鼓相當(dāng)。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦起始強(qiáng)的松每天每千克體重0.5毫克或等效量，持續(xù)服用到疼痛完全緩解，或者逐漸減量。但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多見(jiàn)，長(zhǎng)期用藥、反復(fù)用藥風(fēng)險(xiǎn)更大。

秋水仙堿秋水仙堿和中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯，抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白介素一6等，從而達(dá)到控制關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹及炎癥反應(yīng)，腎和肝功能不全者禁用。目前通常建議1.2毫克起始，1小時(shí)后再服0.6毫克。秋水仙堿的降解需要CYP3A4通路，阿托伐他汀、克拉霉素、地爾硫革、維拉帕米、部分抗真菌藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥等也使用這個(gè)通路降解。因此，它們之間聯(lián)用時(shí)要注意調(diào)整劑量。與非甾體類(lèi)抗炎藥或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，秋水仙堿注意減量。

抗白細(xì)胞介素1β生物制劑抗白細(xì)胞介素1β生物制劑包括卡那單抗、利納西普、阿那白滯素?？拱准?xì)胞介素1β治療有諸多吸引人的優(yōu)點(diǎn)，耐受性好，胃腸道、腎臟代謝沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。雖然生物制劑價(jià)格較高，好在痛風(fēng)發(fā)作的治療時(shí)間比較短，不至于長(zhǎng)期用藥，同時(shí)感染的副作用也被有效控制。歐洲批準(zhǔn)卡那單抗用于治療急性痛風(fēng)，但是美國(guó)食品和藥物管理局沒(méi)有批準(zhǔn)。

降尿酸藥物治療

痛風(fēng)的根源在于高尿酸和尿酸結(jié)晶沉積。有效的降尿酸治療可以防治痛風(fēng)發(fā)作。如果中斷降尿酸治療，尿酸水平會(huì)再次升高，痛風(fēng)會(huì)復(fù)發(fā)。尿酸越高，痛風(fēng)復(fù)發(fā)的越快。痛風(fēng)患者如果單純給予抗炎止痛治療，尿酸結(jié)晶持續(xù)沉積，痛風(fēng)發(fā)作將更頻發(fā)更頑固。長(zhǎng)期降尿酸治療可有效減少痛風(fēng)發(fā)作。

開(kāi)始降尿酸治療的時(shí)間需要結(jié)合患者的情況具體問(wèn)題具體分析，綜合考慮血尿酸水平、并發(fā)癥、年齡、疼痛程度、痛風(fēng)石、骨質(zhì)破壞與否等。合并慢性腎臟病或腎結(jié)石的患者，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南推薦痛風(fēng)發(fā)作后起始降尿酸治療。總體上越來(lái)越多的證據(jù)表明，降尿酸治療有益于腎臟，有益于心血管疾病。

黃嘌呤氧化酶抑制劑2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌醇或非布司他，作為降尿酸的初始治療藥物。因?yàn)轭櫦煞遣妓舅男呐K風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品和藥物管理局推薦別嘌醇。黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸鹽生成，無(wú)論患者是因?yàn)轶w內(nèi)尿酸生成增加還是因?yàn)橄?、腎臟尿酸排泄減少，黃嘌呤氧化酶抑制劑均可以降低血尿酸。原發(fā)性高尿酸血癥患者90%存在尿酸排泄障礙。長(zhǎng)期服用黃嘌呤氧化酶抑制劑阻止尿酸鹽的沉積，溶解沉積的尿酸鹽結(jié)晶和痛風(fēng)石。血尿酸降得越低，尿酸鹽結(jié)晶溶解的越快。黃嘌呤氧化酶抑制劑不僅抑制嘌呤的代謝，也抑制嘌呤樣藥物的代謝。如果黃嘌呤氧化酶抑制劑與咪唑硫嘌呤或及其代謝產(chǎn)物巰嘌呤合用，有可能發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制。

別嘌醇是應(yīng)用最早的常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑。別嘌醇和它更活躍的代謝產(chǎn)物異嘌呤醇，競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶及其他一些嘌呤和嘧啶降解過(guò)程中必不可少的酶，減少尿酸生成。別嘌醇便宜有效，但是通常服用的劑量不夠大。因?yàn)轭櫦蓜e嘌醇對(duì)腎臟有害，有腎臟疾病的時(shí)候常常不用它。但是這個(gè)做法缺乏科學(xué)依據(jù)，別嘌醇反而更有可能保護(hù)腎功能。別嘌醇的主要顧慮在于別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征，發(fā)生率很低，但是卻有致命的可能。HLA-B'5801陽(yáng)性和慢性腎臟病是別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征的高危因素，注意避免使用。如果患者長(zhǎng)期服用別嘌醇無(wú)不良反應(yīng)，后來(lái)又發(fā)現(xiàn)HLA-B'5 801陽(yáng)性或發(fā)生慢性腎臟病，沒(méi)有明顯的別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，不妨繼續(xù)使用。

非布司他是一個(gè)非嘌呤的黃嘌呤氧化酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可用于輕到中度腎功能不全的患者。和別嘌醇比較，非布司他不但抑制抑制黃嘌呤氧化酶，還減少黃嘌呤氧化酶的生成，卻對(duì)別的酶沒(méi)有影響。有關(guān)非布司他對(duì)心臟的影響，現(xiàn)在還缺乏確定性的結(jié)論。

促尿酸排泄藥物促尿酸排泄藥物抑制腎臟尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，包括苯溴馬隆、丙磺舒和雷西納得。苯溴馬隆是苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收作用而降低血尿酸濃度。苯溴馬隆的嚴(yán)重不良反應(yīng)中肝損害問(wèn)題比較突出，在使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用，避免與其他肝毒性的藥物同時(shí)使用;治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南建議當(dāng)黃嘌呤氧化酶抑制劑無(wú)效或因禁忌證不能使用時(shí)考慮丙磺舒，或與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用，不用于有腎結(jié)石的患者。腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)高的患者宜充分堿化尿液，促進(jìn)尿酸結(jié)晶的溶解。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率低于50毫升/分鐘時(shí)，丙磺舒不能有效發(fā)揮降尿酸作用。雷西納得降尿酸優(yōu)于丙磺舒，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率低于30毫升/分鐘時(shí)依然有效，但是可能引起尿酸的一過(guò)性升高。

尿酸酶大約1500萬(wàn)到2500萬(wàn)年前，人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)的尿酸酶基因失活，結(jié)果在動(dòng)物界只有這二者可以患高尿酸血癥，尿酸累積，形成結(jié)晶。目前研究出兩種重組尿酸酶，可迅速有效降低尿酸。拉布立酶是來(lái)源于黃曲霉菌的重組尿酸酶，在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于癌癥兒童化療時(shí)的降尿酸治療。因?yàn)槊庖咴缘脑?，通常不用于治療痛風(fēng)。培戈洛酶用于治療頑固性痛風(fēng)，包括患者不耐受既往的降尿酸治療，或患者此前降尿酸治療不達(dá)標(biāo)，不能阻止痛風(fēng)復(fù)發(fā)，不能消除痛風(fēng)石，或者患者急需控制痛風(fēng)發(fā)作，溶解尿酸結(jié)晶（如等待器官移植或急于返回工作崗位）。培戈洛酶每?jī)芍莒o脈給藥，迅速?gòu)?qiáng)力降低血尿酸，溶解掉大多數(shù)痛風(fēng)石，改善患者生活質(zhì)量。

因?yàn)橄喈?dāng)多無(wú)癥狀高尿酸血癥患者從不發(fā)生痛風(fēng)，目前認(rèn)為他們通常不需要治療。但如果患者尿酸很高，患者合并腎臟及心臟疾病，就要另當(dāng)別論，且有待于更深入的研究探討。

痛風(fēng)患者需要注意生活方式的干預(yù)，低嘌呤飲食，控制體重。但是鑒于這個(gè)疾病多數(shù)是因?yàn)橄?、腎臟尿酸排泄不足，單純飲食控制難于有效控制血尿酸，故降尿酸治療通常伴隨一生。持續(xù)規(guī)范的治療能有效防止痛風(fēng)發(fā)作，提高生活質(zhì)量。