新型血清學指標早期預測急性胰腺炎嚴重程度及預后的研究進展①

鄧弘揚 魏豐賢 張宇浩 張浩東 徐小東（蘭州大學第二醫(yī)院普通外科，蘭州730000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上常見的炎癥疾病，在消化系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高，約為13～45/100 000人，常因膽道疾病和酗酒誘發(fā)［1］。胰酶被激活后引發(fā)了胰腺局部炎癥，約20%～30%的患者在大量釋放的炎癥因子及凝血因子影響下發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），其所造成的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、器官功能障礙及各種并發(fā)癥，給患者帶來了巨大痛苦和經濟損失甚至造成死亡［2-5］。

近年來，早期評估病情及預測預后越發(fā)引起外科和危重癥醫(yī)學的關注，一些血清學指標的預測預后的作用在腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、膿毒血癥以及肺部疾病等方面已被廣泛報道［6-9］。

根據(jù)最新的2019WSESSAP指南，約20%的AP患者演變?yōu)镾AP，死亡率高達13%～35%，因此早期診斷或預測SAP的發(fā)生，并確定具有高風險并發(fā)癥發(fā)生的患者是該病診治過程的重中之重［10］。以便指導醫(yī)師對高風險SAP患者早期腹腔內壓力監(jiān)測及重要器官功能監(jiān)測，對是否需要預防性使用抗生素的決策提供參考，對于高風險持續(xù)性器官功能障礙（persistent organ failure，POF）患者是否需要早期有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測及重癥監(jiān)護提供依據(jù)［11］。以便在血流動力學惡化之前，早期積極的液體復蘇改善組織灌流，早期給予腸內營養(yǎng)保護腸黏膜屏障，防止細菌移位，減少感染并發(fā)癥、器官衰竭和死亡率［12］。

自從1992年亞特蘭大AP共識的提出到2012年亞特蘭大AP分類的修訂，現(xiàn)如今已經有多種評價系統(tǒng)來評估AP的嚴重程度，如Acute physiology and chronic health evaluationⅡ（APACHEⅡ）、modified Glasgow Prognostic Scores（mGPS）、Bedside index for severity in acute pancreatitis（BISAP）、Sequential organ failure assessment（SOFA）和Ranson criteria等［13-14］。但是以上的分類和評價標準具有一定主觀性，評估指標較多且復雜，除BISAP的其他評分系統(tǒng)甚至需要住院觀察48 h，此外它們在評估死亡和SAP風險方面靈敏度較低［15］。盡管C反應蛋白被許多研究稱是預測AP嚴重程度及胰腺壞死的金標準，但其濃度在起病第3天才達到峰值，起病48 h后才有預測價值［10，16］。因此需要新的更為簡便、快捷、靈敏度更高的AP評價指標幫助評估早期病情和預測預后。

近年來，有研究表明紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutroplil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）以及抵抗素等血清學指標與AP病情嚴重程度發(fā)展及預后具有相關性［17-21］。本文就該血清學指標對AP病情發(fā)展和預后的預測作用進行綜述。

1 RDW

RDW作為一種常規(guī)的血液學指標用來反映紅細胞體積異質性，通常用于貧血的鑒別診斷。近期研究證明，RDW的增加反映了紅細胞穩(wěn)態(tài)的失調、紅細胞再生能力受損和紅細胞的非正常死亡，都與代謝異常有關，例如端粒長度縮短、氧化應激、炎癥、血脂異常等［22］。炎癥通過損傷細胞膜和增加氧化應激，抑制促紅細胞生成素和紅細胞的生成［23］。GOYAL等［24］的一項關于入院時RDW預測AP預后回顧性研究的薈萃分析，該結果支持RDW作為鑒別高死亡風險的AP患者的標記物。HU等［25］利用公共臨床數(shù)據(jù)庫MIMICⅡ進行了回顧性分析，單因素Logistic分析表明RDW與醫(yī)院死亡率顯著相關，在與SOFA和SAPSI進行的多因素Logistic分析證實了 該 結 論（OR為1.526，95%CI：1.004～2.317）。ZHOU等［20］招募406例AP患者進行了回顧性分析，ROC曲線分析表明在用于預測SAP的指標和評分標準中BISAP評分具有最高值的曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.841，在Logistic回歸模型中，RDW（OR=7.361）和紅細胞比容（OR=0.329）是預測死亡率的獨立危險因素，NLR、PLR、RDW和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）對SAP和死亡率均有預測作用，其中RDW的預測作用最強?？傊F(xiàn)有的研究支持RDW作為SAP和死亡的預測指標。

2 MPV

MPV是血常規(guī)中測量的血小板平均大小的指標。生理情況下，MPV與血小板計數(shù)（platelet count，PLT）成反比，其與止血活動和血小板數(shù)量相關，也就意味著血小板產量增加，平均體積就會減小。在病理條件下，血小板生成異常，損耗增加，以及活化因子對血小板的作用，會導致MPV和PLT之間的比例異常［26］。在持續(xù)炎癥中，細胞因子IL-6會刺激促血小板生成素的生成，同時IL-6會直接作用于巨核細胞，引起巨核細胞核和細胞質體積的增加，導致大量血小板生成［27］。LEI等［18］的報道稱較高的MPV與血栓形成以及炎癥性腸病、急性闌尾炎、急性膽囊炎等炎癥疾病相關，其還進行了一項關于MPV評估AP嚴重程度的前瞻性研究，該報告稱根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大標準，MPV預測SAP的敏感度為91.8%，特異度為47.4%，AUC=0.716，優(yōu)于傳統(tǒng)的白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）（AUC=0.700）和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）（AUC=0.697）。OKUTURLAR等［28］的報道稱膽源性AP和非膽源性AP初始MPV值低于緩解值，膽源性AP初始MPV值為8.42±1.04，緩解期MPV值8.71±1.12，非膽源性AP初始MPV值8.07±1.02，緩解期MPV值8.40±1.06，2組初始MPV均低于緩解值（P=0.000 1），造成這種差異的原因可能是急性炎癥反應。綜上，MPV在炎癥的病程變化中發(fā)揮作用，在AP發(fā)展為SAP方面，有望作為一種預測標志物。

3 PDW

PDW是血常規(guī)中用來反應血小板體積異質性的指標，它與膿毒血癥造成的器官功能障礙相關，當PDW值增加18%稱為血小板活化，與死亡率呈現(xiàn)相關性［29］。FOGAGNOLO等［30］的報告稱PDW和MPV都是敗血癥患者90 d內死亡的預測指標（AUC分別為0.866和0.735）。WANG等［19］回顧性分析了135例AP患者，其中30例患者有POF，相比于非POF患者，POF患者的入院時血清PDW更高（14.88±2.24和17.60±1.96，P＜0.001）。多元回歸分析結果表明高PDW值是POF的獨立預測指標（OR=39.42，95%CI：8.64～179.77，P＜0.001），PDW的預測閾值為16.45%，AUC=0.870，靈敏度0.867，特異度0.771。血小板和炎癥之間是相互作用的關系，血小板促進炎癥的發(fā)展，炎癥改變血小板形態(tài)，SAP使炎癥介質釋放，改變血小板形態(tài)表現(xiàn)為PDW值增高，同時血小板釋放的炎癥介質和細胞因子增加血管通透性造成液體滲出，而體液的丟失和組織間積液感染造成POF。綜上PDW對于AP患者的POF可能有預測作用。

4 NLR

2019年PARK等［31］對702例AP患者進行了橫斷面研究，根據(jù)ROC分析結果，相比于C反應蛋白、肌酐值、BUN以及WBC，NLR的AUC=0.821最高，P＜0.001，靈敏度為82.7%，特異度為70%。YU等［32］回顧性分析了1 005例AP患者，結果提示NLR（OR=1.314，P＜0.001，95%CI：1.161～1.488）和BMI（OR=1.579，P=0.002，95%CI：1.195～2.314）是SAP的獨立危險因素。HUANG等［33］的報告稱NLR在區(qū)別高脂血癥型SAP的最佳臨界值為5.88，靈敏度為87%，特異度為50%，相比于WBC更敏感。KOKULU等［34］納入100例AP患者進行了前瞻性研究，根據(jù)Ranson評分，SAP組剛入院時和入院第48 h的NLR值高于AP組（P＜0.01），AUC=0.81，當NLR＞7.13時，靈敏度為87.50%，特異度為69.05%?？傊?，NLR值與SAP相關，且可以作為早期預測AP患者嚴重程度的指標。

5 PLR

2018年C HO等［35］對134例膽源性患者和109例酒精性AP患者進行前瞻性研究，評估POF的預測能力方面，對于所有的AP患者，NLR和PLR對于POF的預測作用無統(tǒng)計學意義，而對于膽源性AP組，NLR和PLR的預測作用優(yōu)于C反應蛋白，其中PLR-AUC=0.638，95%CI：0.53～0.75，PLR的預測閾值為229.1，敏感度和特異度分別為70.4%和52.3%；而在酒精性AP組，PLR和NLR的預測作用無統(tǒng)計學意義。KAPLAN等［36］的報道稱，PLR在AP患者中與Ranson，亞特蘭大分類，BISAP評分呈正相關，血肌酐、BUN、C反應蛋白和血細胞沉降速率與PLR＞342.31呈正相關，靈敏度和特異度分別為73.3%和99.2%；在預測生存率方面，經過ROC分析得知PLR聯(lián)合NLR組合具有最高值的AUC（0.895），是預測死亡率的獨立危險因素，具有與其他預測AP患者預后評分標準相近的作用。ILHAN等［37］對14例妊娠期AP患者和30例健康孕婦進行了研究，相比于健康組，AP組的NLR顯著升高差異有統(tǒng)計學意義（P=0.00），ROC分析得知NLR對AP有顯著的預測效果（R2=0.842，P＜0.001），如果把NLR的預測閾值選為4.103 0，則靈敏度和特異度分別為71.4%和100.0%。因此NLR可以作為AP患者早期病情評估的標志物，也可以作為預測預后的指標。

6 抵抗素及其他脂肪因子

抵抗素是最近發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪細胞分泌的肽類激素，與胰島素抵抗、肥胖以及炎癥相關。一項前瞻性觀察研究中，起病第3天抵抗素指標比C反應蛋白或WBC可以預測SAP，比C反應蛋白更好地預測胰腺壞死［21］。另一項包含90例患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在預測POF方面的準確性與APACHEⅡ評分相似，AUC分別為0.72和0.75［38］。脂肪因子是白色脂肪組織及胰周脂肪組織產生的細胞因子，與抵抗素類似的脂肪因子還有瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、visfatin等，但它們的預測價值較少被研究［16］。在AP的病理機制中，胰腺周圍脂肪組織壞死造成大量細胞因子釋放。因此與脂肪細胞相關的指標變化有可能是AP臨床進展的重要預測指標［38］。

7 小結與展望

近些年圍繞AP進行的預測因子的探索大多是回顧性的隊列研究及病例對照研究，樣本量較小，且現(xiàn)有研究結果之間尚存在爭議，同樣缺少血清學指標之間的相互對比。下一步需要將該類高質量的研究進行薈萃分析，同樣需要進一步大樣本的、前瞻性、多中心的研究來證實以上血清學指標對AP患者病情嚴重程度的早期評價及預后預測作用，或者發(fā)現(xiàn)新的、檢測更為簡便、快捷以及高靈敏度的標志物。此外，各種新的指標之間需進行對比分析，篩選最優(yōu)?？傊?，新的血清學指標有望對AP的早期診斷、病情評估以及預測預后提供新的思路，降低SAP患者的死亡率，給患者帶來經濟效益。