白脂素：運動防治代謝性疾病的新靶點

黃雅廷 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系（天津300070）

1 Asprosin概述

2016年，Romere 等發(fā)現(xiàn)新生兒早衰綜合征（neonatal progeroid syndrome，NPS） 與原纖維蛋白1（profibrillin1，F(xiàn)BN1）基因突變有關(guān)。該突變導(dǎo)致患者體內(nèi)某種調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的血漿蛋白水平下降，并且該血漿蛋白主要由白色脂肪組織分泌，因此Romere等將其命名為白脂素（Asprosin）。Asprosin由FBN1基因的第65、66 個外顯子編碼，由140 個氨基酸組成，以納摩爾（nMol）水平存在于人和鼠的血漿中，血漿半衰期達(dá)145 min[1]。Asprosin是FBN1蛋白質(zhì)前體的C末端裂解產(chǎn)物，具有晝夜節(jié)律，可由禁食誘導(dǎo)，受運動調(diào)控；Asprosin 作用于OLFR734嗅覺受體，其靶器官包括肝臟、大腦、骨骼肌、胰腺等[2]。Asprosin 與血液中葡萄糖水平密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體血糖含量較低時被釋放，通過促進(jìn)食欲、刺激肝臟釋放葡萄糖來升高血糖，而機(jī)體高血糖狀態(tài)會抑制Asprosin 的分泌，從這一層面可推測Asprosin 具有類似胰高血糖素的作用。越來越多的研究表明Asprosin 是一種與代謝綜合征相關(guān)的新型脂肪因子[3，4]。

2 Asprosin與代謝相關(guān)疾病

2.1 Asprosin與2型糖尿病

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰島素抵抗、糖代謝紊亂為主要特征的慢性代謝性疾病，具有遺傳易感性，營養(yǎng)過剩和體力活動不足是其發(fā)病的危險因素。Romere 等發(fā)現(xiàn)，無論是采用腺病毒過表達(dá)FBN1 基因或皮下注射重組Asprosin 均會導(dǎo)致禁食2小時后的小鼠血糖水平增高。在長時間禁食消除胰島素緩沖作用的情況下，與對照組相比，MgR 小鼠（FBN1 基因表達(dá)量下降80%）肝臟葡萄糖生成能力顯著下降[3]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗以及T2DM患者早期血漿Asprosin含量顯著升高，提示Asprosin可能在T2DM 的發(fā)病中發(fā)揮作用并且有望成為預(yù)測T2DM風(fēng)險的參考指標(biāo)[5]。但也有研究認(rèn)為Asprosin不是預(yù)測T2DM 的理想生物標(biāo)志物，可能與該實驗樣本量較小有關(guān)[6]。正常人在禁食狀態(tài)下Asprosin 濃度處于高水平，進(jìn)食后隨著血糖升高伴隨Asprosin 濃度的下降，而T2DM患者血漿Asprosin對血糖水平的反應(yīng)不靈敏，表現(xiàn)為進(jìn)食后Asprosin 濃度下降幅度減少，這表明T2DM 患者體內(nèi)Asprosin 由進(jìn)食狀態(tài)而引起的生理性分泌節(jié)律被打破[7]。因此，推測這種節(jié)律波動性紊亂可能是T2DM潛在的發(fā)病機(jī)制之一。綜上所述，Asprosin 與T2DM 的發(fā)生密切相關(guān)，抑制Asprosin 活性有望成為治療T2DM的新靶點。然而，Asprosin 參與T2DM發(fā)病的機(jī)制尚不清楚，深入探究Asprosin與T2DM發(fā)生之間的關(guān)系將為防治T2DM提供新思路。

2.2 Asprosin與肥胖

肥胖是指體內(nèi)脂肪過度積聚而呈現(xiàn)的一種病理狀態(tài)，除與遺傳因素有關(guān)外，最重要的原因之一在于能量攝入大于能量消耗。研究發(fā)現(xiàn)ob/ob 小鼠以及肥胖兒童體內(nèi)血清Asprosin 濃度顯著增高，在其他的肥胖動物模型中發(fā)現(xiàn)，Leprdb/db小鼠以及高脂喂養(yǎng)的野生小鼠的血清Asprosin 水平下降后，兩種肥胖小鼠的攝食量下降，體重降低，而能量消耗沒有明顯變化，表明白脂素可通過促進(jìn)攝食來增加能量攝入進(jìn)而引發(fā)肥胖癥[8，9]。另一項研究指出，人類唾液腺也能合成白脂素，隨著受試者的體重指數(shù)（BMI）增加，唾液和血液中的低密度脂蛋白膽固醇和白脂素水平也增加[10]。減重手術(shù)是治療肥胖癥最有效的方法之一，Wang等發(fā)現(xiàn)減重手術(shù)術(shù)后療效與術(shù)前白脂素水平有很好的正相關(guān)[11]。提示Asprosin 的功能不僅局限于增加食欲，還有利于減重手術(shù)后的體重減少，但其中的作用機(jī)制尚不明確。

2.3 Asprosin與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的內(nèi)分泌及代謝異常所致的以慢性無排卵、高雄激素血癥為特征的代謝性疾病。胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征的病理基礎(chǔ)，可引起機(jī)體胰島素信號通路異常，糖、脂代謝紊亂和高胰島素血癥[12，13]。由于Asprosin與胰島素抵抗、糖、脂代謝密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者的血清Asprosin 含量高于正常對照組，患者體內(nèi)血漿Asprosin 濃度與胰島素抵抗程度呈正相關(guān)[14]。相似的是，在Alan 等的研究中也得出同樣的結(jié)果，并且血清Asprosin 水平與胰島素抵抗女性患PCOS 的風(fēng)險之間存在顯著正相關(guān)[15]。綜上，Asprosin可能在維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素平衡、性激素代謝中起重要作用，但目前僅發(fā)現(xiàn)Asprosin 與PCOS的相關(guān)性，Asprosin在PCOS發(fā)病機(jī)制和疾病進(jìn)程中的作用尚不清楚。

3 運動影響Asprosin分泌

3.1 急性運動

糖、脂代謝紊亂是許多代謝性疾病的共同特征，運動調(diào)節(jié)糖、脂代謝已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。Romere 等發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗小鼠中，除脂肪組織FBN1 mRNA 表達(dá)上調(diào)以外，骨骼肌組織FBN1 mRNA 的表達(dá)水平也明顯增加[1]?；诠趋兰『椭窘M織是運動的主要效應(yīng)組織，Asprosin可能在運動改善機(jī)體糖代謝方面發(fā)揮潛在作用。Wiecek等首先研究了運動對健康男性和女性Asprosin血漿濃度的調(diào)節(jié)，結(jié)果顯示急性無氧運動可增加女性Asprosin 血漿濃度而對男性無顯著影響，值得注意的是，單次無氧運動后女性血漿葡萄糖水平較男性相比顯著下降[16]。這進(jìn)一步佐證了Asprosin 受血糖濃度調(diào)節(jié)的觀點，即血漿葡萄糖濃度下降引起Asprosin的釋放進(jìn)而代償性促使肝臟釋放葡萄糖。但是，另一項研究發(fā)現(xiàn)急性中等強(qiáng)度的有氧運動可降低肥胖男性患者體內(nèi)Asprosin 水平，并且晚上運動比早上運動降低Asprosin的效應(yīng)更加明顯[17]，提示晚上運動能更大程度上抑制食欲。綜上所述，Asprosin的分泌受運動形式和運動強(qiáng)度的影響，并且與性別以及機(jī)體自身健康狀態(tài)有關(guān)。

3.2 長期運動

Asprosin 是一種刺激肝臟釋放葡萄糖的促食欲激素，多囊卵巢綜合征患者的Asprosin 水平較高。一項研究對比了經(jīng)常鍛煉的女性和缺乏運動的女性血清Asprosin 濃度，結(jié)果顯示缺乏運動的女性血清Asprosin濃度在整個月經(jīng)周期波動更大，在卵泡早期顯著高于卵泡晚期[18]。動物實驗表明，注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，肝臟Asprosin 蛋白的表達(dá)量明顯升高，而8周的跑臺運動能顯著逆轉(zhuǎn)Asprosin的升高，并增加錳超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）以及過氧化物酶體增殖活化受體γ輔激活因子1β（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1β，PGC-1β）的表達(dá)[19]。提示長期有氧運動介導(dǎo)的肝臟Asprosin 表達(dá)下降可作為治療糖尿病的新靶點。目前關(guān)于Asprosin 與長期運動的研究僅局限于有氧運動，有關(guān)抗阻運動的研究尚未見報道。

4 Asprosin 在運動防治代謝性疾病中的可能機(jī)制

4.1 運動通過減少Asprosin分泌調(diào)節(jié)血糖水平

研究發(fā)現(xiàn)，利用腺病毒使FBN1 基因過表達(dá)或者皮下注射重組Asprosin 均可引起禁食2 小時的小鼠血糖和胰島素水平顯著增高。由于肝臟是儲存肝糖原的主要場所，因此Romere 等推測肝臟是Asprosin 的靶器官，并且高胰島素-正常血糖鉗夾實驗顯示血漿Asprosin 增多導(dǎo)致肝臟葡萄糖生成量增加。在體和離體實驗均表明，Asprosin濃度增加會使肝臟環(huán)一磷酸腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的活性隨之增加進(jìn)而升高血糖，并且這一效應(yīng)會被蘇拉明（G 蛋白抑制劑）和cAMP 的競爭性抑制劑（cAMPS-Rp）所阻斷[1]。此外，另一項研究發(fā)現(xiàn)Asprosin 能夠穿過血腦屏障，使促食欲的AgRP+神經(jīng)元膜電位發(fā)生改變，活性增加，抑制厭食POMC+神經(jīng)元的活性，從而促進(jìn)攝食。同樣，該效應(yīng)亦可被蘇拉明、cAMPS-Rp 以及PKA抑制劑所阻斷[8]。因此，Asprosin 可促進(jìn)肝糖原釋放并引發(fā)進(jìn)食行為進(jìn)而升高血糖，并且上述兩種作用都是通過G蛋白-cAMP-PKA通路實現(xiàn)的。有證據(jù)表明，與未經(jīng)訓(xùn)練的對照組相比，長期耐力訓(xùn)練的人肝糖原分解較少[20]，目前尚不清楚這一效應(yīng)是否由Asprosin所介導(dǎo)，但可以肯定的是長期有氧運動能夠降低肝臟Asprosin濃度以及PKA活性[19]。因此，我們推測長期有氧運動通過減少Asprosin分泌及其下游分子PKA的活性來調(diào)控血糖濃度。

4.2 Asprosin介導(dǎo)運動調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能

在糖尿病動物模型中，規(guī)律運動能夠減少胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)、抑制胰島β細(xì)胞凋亡、增加胰島素敏感性[21]。最近研究發(fā)現(xiàn)Asprosin可通過不同途徑導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙。研究表明，用棕櫚酸處理MIN6細(xì)胞和原代胰島β細(xì)胞增加Asprosin 的表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)甚至凋亡，并以劑量依賴性的方式降低葡萄糖刺激的胰島素分泌量。然而，降低Asprosin 含量后逆轉(zhuǎn)了這些變化。Co-IP 實驗結(jié)果顯示，Asprosin 能與Toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）直接結(jié)合并促使c-jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）發(fā)生磷酸化修飾。使用siRNA 敲低TLR4或JNK，能夠部分逆轉(zhuǎn)白脂素導(dǎo)致的MIN6細(xì)胞活性下降[22]。這些結(jié)果表明胰島β 細(xì)胞分泌白脂素通過TLR4/JNK 途徑發(fā)揮作用。巧合的是，在大鼠骨關(guān)節(jié)炎實驗?zāi)Ｐ椭校芘_和自主跑輪訓(xùn)練通過JNK/NF-κB信號傳導(dǎo)來降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，并且長期有氧運動能夠降低白脂素的分泌[19，23]。因此，我們有理由推測，運動改善胰島β細(xì)胞炎癥反應(yīng)可能是部分通過Asprosin-JNK通路介導(dǎo)的。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，用Asprosin處理MIN6 細(xì)胞會導(dǎo)致細(xì)胞活性減弱，甚至凋亡，微管相關(guān)蛋白輕鏈3 （microtubule- associatedprotein light chain3，LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值和自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene 6，Beclin1）的表達(dá)降低，而自噬受體蛋白（sequestosome 1，p62/SQSTM1）的表達(dá)增加，提示自噬被抑制。究其原因，發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）表達(dá)減少和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 表達(dá)增加，而用AMPK 激動劑AICAR 處理后，自噬增強(qiáng)并逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞活性的減弱[24]。據(jù)此可推測Asprosin 通過AMPK-mTOR 途徑抑制胰島β細(xì)胞的自噬，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡。多項研究顯示，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex1，mTORC1）持續(xù)激活會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，AMPK是mTORC1的上游調(diào)控分子，長期有氧運動能夠激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，促進(jìn)胰島素分泌[21，25-27]，因此運動是否能通過Asprosin 來調(diào)控AMPK，mTOR 的活性值得深入研究。綜上所述，Asprosin 對胰島β細(xì)胞有潛在的負(fù)面作用，Asprosin 血漿濃度增高可能會促進(jìn)胰島β細(xì)胞的功能障礙，運動能夠降低Asprosin 水平，可推測TLR4/JNK 和AMPK-mTOR 通路在此過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4.3 Asprosin介導(dǎo)運動調(diào)節(jié)骨骼肌胰島素敏感性

骨骼肌是餐后攝取葡萄糖的重要器官，保持其對胰島素的敏感性是維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)的重要條件之一，長期規(guī)律的有氧運動可促使骨骼肌攝取葡萄糖、改善胰島素抵抗[28]。已有研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了多種炎癥信號通路，這些通路可干擾細(xì)胞胰島素信號通路，從而引發(fā)胰島素抵抗[29]。近年研究發(fā)現(xiàn)，用Asprosin 處理C2C12肌管細(xì)胞24小時后以劑量依賴性方式加重胰島素抵抗、降低肌管細(xì)胞葡萄糖攝取，另外，腹腔注射重組Asprosin 后，小鼠糖耐量受損，骨骼肌細(xì)胞胰島素通路信號分子胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT/PKB）磷酸化水平下降，真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）、肌醇需求酶1（inositol requiring enzyme 1，IRE1）等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）的表達(dá)增多，而長期有氧運動能夠改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，減緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加骨骼肌胰島素敏感性[30，31]。這提示Asprosin 通過引起骨骼肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗，長期有氧運動可對抗Asprosin的負(fù)面影響，改善胰島素抵抗。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用Asprosin 處理小鼠比目魚肌細(xì)胞，可促進(jìn)蛋白激酶C δ（protein kinase C delta，PKCδ）發(fā)生磷酸化修飾隨后進(jìn)入細(xì)胞核，通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶（Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）的活性引起ER 應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，PKCδ siRNA 顯著消除了Asprosin 引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[32]。綜上所述，Asprosin 激活PKCδ誘發(fā)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重胰島素抵抗，但運動在此過程中發(fā)揮作用的具體機(jī)制有待深入研究。

5 小結(jié)與展望

現(xiàn)已證實，Asprosin 作為一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，能夠參與調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝，并與肥胖、糖尿病以及多囊卵巢綜合征等多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明有氧運動能夠降低血液Asprosin 濃度，從而改善機(jī)體代謝異?，F(xiàn)象，提示Asprosin 可能介導(dǎo)了有氧運動改善機(jī)體能量代謝，而無氧運動是否能通過Asprosin 發(fā)揮有益效應(yīng)還有待深入研究。目前對于Asprosin 究竟通過何種途徑介導(dǎo)運動改善機(jī)體能量代謝尚不清楚。深入研究運動與Asprosin 的關(guān)系及其相關(guān)分子機(jī)制將為揭示運動改善機(jī)體代謝提供新的理論依據(jù)。