神經(jīng)影像在卒中后腦可塑性機制中的應(yīng)用進展

張豪杰 ，李芳，李晁金子，米海霞，劉旭，白晨，李冰潔，杜曉霞，張通

1.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市 100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院神經(jīng)康復中心，北京市100068通訊作者：張通，E-mail：tom611@126.com

腦卒中已成為全球第一位致死原因和成人致殘因素[1-2]。2016 年全球新發(fā)約1370 萬例腦卒中，中國新發(fā)551 萬；1990年至2016 年，中國腦卒中年齡標準化發(fā)病率上升5.4%，居全球之首[1]?？祻陀柧毷墙?jīng)循證醫(yī)學證實可以改善殘疾程度的有效方法[3-4]，是腦卒中組織化管理不可或缺的環(huán)節(jié)[5]。美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會在2003 年版急性缺血性腦卒中早期管理的指南中首次寫入康復治療的推薦意見[6]。腦卒中后進行有效的康復訓練能加速恢復進程，減輕殘疾，節(jié)約社會資源[7-10]。

康復改善腦卒中患者功能障礙的機制是調(diào)節(jié)腦的可塑性[11-12]，腦可塑性是康復有效性的基礎(chǔ)[3-4,13-15]，對腦可塑性機制的研究有助于推動康復治療方法的改進[16]。腦可塑性是指大腦可根據(jù)外界環(huán)境的變化，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性改變的過程[17]。腦可塑性機制的分析涉及基礎(chǔ)研究和臨床研究。以動物實驗為主的基礎(chǔ)研究，可以從器官組織、細胞、分子等層面直接觀察可塑性變化；而臨床研究只能借助無創(chuàng)的神經(jīng)影像和電生理技術(shù)等，間接研究腦的可塑性機制[18]。目前神經(jīng)影像技術(shù)有很多種，且不斷出現(xiàn)新的研究方法，其中多模態(tài)磁共振成像應(yīng)用比較廣泛，功能近紅外光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)有逐漸成為熱點的趨勢。

對腦可塑性和康復治療作用機制了解有限，制約了康復治療技術(shù)的發(fā)展[19]。腦卒中是一種異質(zhì)性很強的疾病，腦的可塑性機制也相當復雜，加之每種神經(jīng)影像技術(shù)都有相對局限的適用范圍，這就決定了用單一的檢測方法不能充分揭示所有的可塑性機制[20]，采用多種模式相結(jié)合的方式可能更為有效[21]。

1 神經(jīng)影像

神經(jīng)影像是指對神經(jīng)系統(tǒng)，主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能等進行直接或間接成像的技術(shù)，根據(jù)成像模式和目的，可分為結(jié)構(gòu)成像和功能成像[22-23]。結(jié)構(gòu)成像主要顯示腦或脊髓的形態(tài)結(jié)構(gòu)，包括灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液和病灶等；功能成像主要反映神經(jīng)元興奮或抑制的相關(guān)功能活動，包括神經(jīng)電生理信號、代謝和腦血流灌注等。常見影像技術(shù)有CT、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計算機斷層成像(single-photon emission computed tomography,SPECT)、腦電圖(electroencephalography,EEG)、腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)、fNIRS 等。這些技術(shù)的出現(xiàn)促進了對神經(jīng)系統(tǒng)復雜解剖結(jié)構(gòu)及功能機制的研究，不僅可以了解腦正常生長發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的變化，也可以用于研究神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病，協(xié)助診斷、治療和預后評估等。目前神經(jīng)影像已廣泛應(yīng)用于腦卒中、腦腫瘤、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、孤獨癥和精神分裂癥等的研究和臨床。

2 多模態(tài)磁共振成像

早期研究提示臨床功能的改善與磁共振成像改變的關(guān)系不是特別密切[24-25]，用磁共振成像評價康復治療效果、研究腦可塑性機制的研究較少。隨著技術(shù)進步，磁共振成像中的DTI和fMRI 技術(shù)逐漸成熟，既可以進行單序列模態(tài)分析，也可以進行幾種序列結(jié)合的多模態(tài)成像研究，對人腦結(jié)構(gòu)與功能進行更深入、精細的解析，如評估大腦白質(zhì)纖維束完整性、比較健康人和患者不同腦區(qū)的功能差異、描繪不同腦區(qū)之間的功能網(wǎng)絡(luò)連接。越來越多的研究結(jié)果提示[24,26-29]，磁共振成像對腦卒中康復效果和預后評價有很好的指導作用，還可以深入研究腦可塑性機制。

2.1 DTI

DTI 的成像原理基于腦內(nèi)水分子在磁場中彌散運動存在方向和速度差異。在均勻介質(zhì)中，水分子各個方向的運動距離相等，稱為各向同性彌散；在白質(zhì)中，水分子沿纖維束方向彌散很快，垂直于纖維束方向很慢，形成各向異性彌散?？筛鶕?jù)水分子彌散的各向異性特點進行白質(zhì)纖維束追蹤，評估白質(zhì)纖維束的形態(tài)和結(jié)構(gòu)完整性[30-31]。相關(guān)參數(shù)有平均彌散率(mean diffusivity,MD)、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)、相對各向異性(relative anisotropy,RA)、容積比(volume ratio,VR)等。FA 是最常用的指標，指彌散的各向異性部分與彌散張量總值的比值，反映各向異性成分占整個彌散張量的比例；取值0～1，0 代表最大各向同性彌散，如在完全均質(zhì)中水分子的彌散，1代表假想下最大各向異性的彌散。在腦白質(zhì)中，F(xiàn)A 與髓鞘完整性、纖維致密性和平行性正相關(guān)。

DTI 能評價白質(zhì)纖維束受損程度，可作為生物標志物預測結(jié)局[29,32]。Yamada 等[32]予腦卒中患者作業(yè)療法和TMS 等干預15 d，觀察BA4 區(qū)和BA6 區(qū)雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束FA 和廣義各向異性分數(shù)(generalized fractional anisotropy,GFA)，發(fā)現(xiàn)GFA 的提高與臨床功能改善正相關(guān)，GFA 較FA 能更好反映交叉白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)的變化。Puig 等[33]對連續(xù)的89 例大腦中動脈卒中患者，在發(fā)病12 h內(nèi)、3 d、30 d分別進行包括DTI序列的多模態(tài)磁共振掃描，評估經(jīng)橋腦的皮質(zhì)脊髓束患側(cè)與健側(cè)的各向異性分數(shù)比(rFA)，發(fā)現(xiàn)30 d 時的rFA 與2 年后運動功能障礙程度正相關(guān)，是唯一獨立預測長期運動結(jié)局的因素。Song等[34]對慢性腦卒中患者行腦機接口治療15 次，干預前、干預中、干預后即刻和干預后1個月分別行DTI掃描，提示患側(cè)FA越高，運動功能改善越明顯。

DTI 可以很好反映白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu)完整性[35]，并可用于臨床預后評估。大量臨床研究表明，DTI 結(jié)果有良好的穩(wěn)定性；同時也具有一定的局限性，如不能反映皮質(zhì)-皮質(zhì)間及皮質(zhì)-皮質(zhì)下等腦區(qū)之間的功能聯(lián)系。

2.2 任務(wù)態(tài)fMRI

fMRI 中最常用的技術(shù)是血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)的fMRI，由Ogawa 等[36]于1990 年首次提出。神經(jīng)細胞興奮時，局部腦血流量增加，周圍血管床內(nèi)脫氧血紅蛋白量相對下降；脫氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，含量下降使T2弛豫時間延長，表現(xiàn)為信號增強。BOLD-fMRI 的應(yīng)用最早是基于任務(wù)的fMRI 研究，主要有組塊設(shè)計模式和事件相關(guān)設(shè)計模式，在受試者執(zhí)行特定任務(wù)時采集數(shù)據(jù)；主要采用廣義線性模型(generalized linear model,GLM)[37]進行統(tǒng)計分析。在一項交叉試驗中，Carey 等[38]將慢性腦卒中患者隨機分配到對照組和治療組，治療組在不同條件下采用目標波形進行18～20次手指跟蹤訓練，對照組在對照期結(jié)束后接受同樣治療，感興趣區(qū)包括感覺運動皮質(zhì)(sensorimotor cortex,SMC)、初級運動區(qū)(M1)、初級感覺區(qū)(S1)、運動前皮質(zhì)(premotor cortex,PMC)和輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)。研究顯示，治療前，腦卒中患者主要激活執(zhí)行手的同側(cè)皮質(zhì)，而健康人激活對側(cè)皮質(zhì)；治療組訓練后，SMC、M1、S1和PMC激活轉(zhuǎn)移到對側(cè)，對照組對照期后保持同側(cè)激活，但治療后轉(zhuǎn)至對側(cè)，并與肢體運動功能的改善同步，觀察到皮質(zhì)功能重組現(xiàn)象。另一項研究中，Stagg 等[39]用fMRI 觀察了腦卒中患者tDCS 治療后運動功能的改善情況。

基于任務(wù)的fMRI 優(yōu)點是特異性高，可以檢測特定任務(wù)引起對應(yīng)的腦區(qū)激活，但設(shè)計復雜，對受試者要求高，需要能配合完成特定任務(wù)才能采集數(shù)據(jù)[40]。

2.3 靜息態(tài)fMRI

1995 年，Biswal 等[41]發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)低頻BOLD 信號(0.01～0.08 Hz)連接的運動腦區(qū)功能網(wǎng)絡(luò)，數(shù)年后認識到其重要意義[42]。應(yīng)用靜息態(tài)fMRI (resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)研究腦功能網(wǎng)絡(luò)的時代逐漸開啟。相對于基于任務(wù)的fMRI，rsfMRI 有很多獨特性優(yōu)勢：操作簡單，不需要執(zhí)行特定動作配合，對結(jié)果產(chǎn)生偏倚的影響因素相對較少，一致性較高，便于不同中心之間的數(shù)據(jù)整合分析[27,40,43-44]。rsfMRI 的數(shù)據(jù)分析比較復雜，深入挖掘rsfMRI 數(shù)據(jù)中有價值的信息是腦神經(jīng)科學家們不斷探索的目標，目前已經(jīng)產(chǎn)生很多有效的分析方法，大致可以分為兩類：①基于局部的腦功能分析方法，如種子相關(guān)分析方法[45-46]、獨立成分分析[47]、聚類分析[48]等；②基于全腦的腦功能網(wǎng)絡(luò)分析法，主要有基于圖論的腦功能連接模型[49-50]，用節(jié)點和線表示不同腦區(qū)之間的功能連接網(wǎng)絡(luò)，用復雜的網(wǎng)絡(luò)分析理論分析不同功能網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性，常用于描述網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)有聚類系數(shù)、度、最短路徑長度等。目前fMRI 已廣泛應(yīng)用于認知、精神心理、神經(jīng)疾病、康復等臨床及基礎(chǔ)研究領(lǐng)域[27,51-60]。

rsfMRI 可用于觀察腦卒中后腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的變化等。Wang 等[61]對皮質(zhì)下梗死患者在1 年內(nèi)5 個時間點行rsfMRI 掃描，進行拓撲特征分析，發(fā)現(xiàn)運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)在恢復過程中逐漸向隨機模型轉(zhuǎn)變，提示肢體功能的恢復可能與不優(yōu)化的重組有關(guān)。Adhikari 等[26]基于rsfMRI 觀察發(fā)病2 周內(nèi)腦卒中患者腦功能網(wǎng)絡(luò)改變，與健康對照相比，腦卒中患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接性和信息容量降低，局灶性病變影響大腦對刺激和任務(wù)狀態(tài)的表征能力，全腦模型測量的信息能力可作為生物標志物預測結(jié)局或制定康復目標。另外一些研究還探討了腦卒中對大腦半球間及不同功能網(wǎng)絡(luò)間功能連接的變化[44,62]。

總的來說，對大腦神經(jīng)活動機理及腦可塑性機制的研究已經(jīng)成為比較熱門的研究課題。神經(jīng)活動的功能效果不僅基于大腦的局部區(qū)域，而且包括整個大腦功能網(wǎng)絡(luò)的激活調(diào)節(jié)[63-65]。fMRI 與DTI 的結(jié)合可以在大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與功能網(wǎng)絡(luò)兩個層面，較為全面地反映腦卒中患者的康復治療效果和腦可塑性機制信息[66]。

3 fNIRS

近紅外線光譜(near-infrared spectroscopy,NIRS)是一種非侵入光學測量方法，Jobsis[67]于1977 年首次應(yīng)用于測定貓頭鷹頭部的血氧變化，開創(chuàng)NIRS 在神經(jīng)科學領(lǐng)域的應(yīng)用。1988 年，Edwards等[68]首先應(yīng)用NIRS連續(xù)測定腦氧合血紅蛋白、總血紅蛋白和去氧血紅蛋白組分含量的變化，以動態(tài)監(jiān)測腦缺血各期血氧含量和局部腦血流量。應(yīng)用fNIRS 檢測腦血氧動態(tài)變化，從而反映大腦功能活動是目前的熱點研究領(lǐng)域[69]。神經(jīng)-血管耦聯(lián)機制是fNIRS 檢測腦功能的主要神經(jīng)生理學和能量學基礎(chǔ)。大腦局部腦區(qū)功能活動活躍時，局部腦血流量和氧代謝率發(fā)生變化，從而導致血氧濃度變化；檢測腦血氧濃度的變化，可以間接了解腦功能活動情況[70]。Kato 等[71]分別用fMRI 和fNIRS 觀察腦卒中偏癱患者和正常人手部活動時大腦激活情況，結(jié)果顯示fNIRS 與fMRI 觀察到的結(jié)果一致：正常手活動時僅激活對側(cè)M1區(qū)和SMA；患手活動時，除病灶側(cè)運動皮質(zhì)激活外，對側(cè)運動區(qū)皮質(zhì)也被激活。Liu 等[72]用fNIRS 觀察不同行走模式下大腦皮質(zhì)的激活情況，結(jié)果顯示，認知雙重任務(wù)下的行走比單純行走時，PMC 和SMA 血紅蛋白差異指數(shù)增加更明顯。Rea 等[73]采用fNIRS-腦機接口技術(shù)觀察7 例慢性期卒中患者，表明fNIRS 可測量與左右髖關(guān)節(jié)運動準備相關(guān)的特定腦血流動力學變化，線性判別分析可在一定程度上鑒別出癱瘓側(cè)與非癱瘓側(cè)運動準備。

相對fMRI，fNIRS 空間分辨率稍差[74]，時間分辨率更好，被廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的診斷、治療、監(jiān)測、康復等環(huán)節(jié)[73,75-76]，是評價腦卒中患者腦功能狀態(tài)的有力工具。

4 小結(jié)

腦卒中是危害人類健康的嚴重疾病。卒中后康復可有效降低致殘率，減輕疾病負擔。對腦可塑性機制的探討有助于促進康復治療手段的發(fā)展，fMRI 和fNIRS 為進行腦可塑性機制研究提供了有力手段。其他神經(jīng)影像和神經(jīng)電生理技術(shù)也可研究腦可塑性機制、腦功能情況及預后評估等。考慮到神經(jīng)可塑性機制的復雜性，腦卒中病因的強異質(zhì)性，聯(lián)合多種檢測方法可能會更全面。隨著技術(shù)的進步，相信將來會出現(xiàn)更先進的檢測方法和分析手段，更好研究腦可塑性機制，促進康復理論與技術(shù)發(fā)展。

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