影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用

魏毅，李林，許永生，黃宏亮，雷軍強(qiáng)*

1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2.武漢亞心總醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430056；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730030；*通信作者 雷軍強(qiáng) leijq1990@163.com

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一種常見的腎臟惡性腫瘤，多由CT或MRI檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[1]。2018年全球新診斷RCC約40.33萬(wàn)例，死亡人數(shù)約17.51萬(wàn)人[2]。通過(guò)影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)的腎臟腫塊越來(lái)越多，而腎臟小腫塊（病灶直徑≤4 cm）占所有腎臟腫塊的50%以上，其中約10%～30%為良性病變[3-4]，這些良性或惡性程度低的腫塊因缺乏精準(zhǔn)診斷，可能使患者接受不必要的手術(shù)或其他過(guò)度治療。因此，腎臟腫瘤的精準(zhǔn)影像學(xué)診斷具有極其重要的臨床價(jià)值。影像組學(xué)包含了從醫(yī)學(xué)圖像中提取定量特征的各種技術(shù)，通過(guò)人工智能（artificial intelligence，AI）方法幫助醫(yī)師識(shí)別肉眼無(wú)法看到的復(fù)雜圖像模式，以提高診斷準(zhǔn)確度、預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，其本質(zhì)是將圖像轉(zhuǎn)換為以便后續(xù)分析的元數(shù)據(jù)，改進(jìn)臨床治療方案的選擇[5-6]，加速了影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)影像學(xué)中的應(yīng)用，成為指導(dǎo)臨床決策的新方法。本文擬對(duì)影像組學(xué)在RCC中的研究現(xiàn)狀和未來(lái)應(yīng)用于臨床的潛在優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述。

1 RCC 的CT 紋理分析

1.1 與良性腎臟腫瘤的鑒別 腎臟腫瘤的良惡性鑒別是決定治療方式和判斷預(yù)后的關(guān)鍵因素，而影像學(xué)檢查是術(shù)前鑒別診斷良惡性最常用的檢查方法，具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、患者易接受的優(yōu)勢(shì)。Deng等[7]使用TexRAD軟件對(duì)354例經(jīng)病理證實(shí)的RCC和147例良性腎腫瘤進(jìn)行CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA），得出精細(xì)空間濾波熵是區(qū)分腎良性腫瘤和RCC最有效的CT紋理參數(shù)，熵在鑒別乏脂型腎血管平滑肌脂肪瘤（lipid-poor angiomyolipomas，lp-AML）與RCC、嗜酸細(xì)胞瘤與腎嫌色細(xì)胞癌（chromophobe RCC，chRCC）中具有較高的特異度。Yang等[8]使用radiomics云平臺(tái)對(duì)32例lp-AML和24例chRCC從三期增強(qiáng)CT圖像的二維和三維感興趣區(qū)域提取紋理特征并進(jìn)行分析，二維、三維CTTA模型曲線下面積（AUC）分別為0.811、0.915，提示三維模型在臨床實(shí)用性方面優(yōu)于二維模型。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)合平均灰度、峰度和粗熵[空間尺度因子（spatial scaling factor，SSF）=4]這3個(gè)最佳紋理特征鑒別診斷94例低密度RCC與192例良性腎囊腫的AUC為0.92，與專家主觀閱片結(jié)果基本一致。You等[10]對(duì)17例lp-AML患者和50例病灶直徑<4.5 cm的腎透明細(xì)胞癌（clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者進(jìn)行影像組學(xué)分析，其敏感度為82%，特異度為76%，準(zhǔn)確率為85%，AUC為0.85。李清等[11]使用類似的方法鑒別lp-AML及ccRCC，發(fā)現(xiàn)定量參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差、熵、不均勻度可用于鑒別2種腫瘤。

隨著AI研究的不斷深入，還可以將數(shù)據(jù)分為學(xué)習(xí)組和測(cè)試組，從而對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）模型進(jìn)行驗(yàn)證。如Cui等[12]使用ML分類器通過(guò)對(duì)130例RCC及41例lp-AM進(jìn)行分析，得出用于區(qū)分lp-AML與所有RCC（AUC 0.96）和ccRCC（AUC 0.97）的最佳ML分類器的價(jià)值高于區(qū)分lp-AML和非ccRCC（AUC 0.89）。Yang等[13]對(duì)163例經(jīng)病理證實(shí)的直徑≤4 cm的腎臟小腫塊進(jìn)行CTTA，包括RCC 118例和lp-AML 45例，發(fā)現(xiàn)從平掃CT圖像中提取的圖像特征在分類價(jià)值上優(yōu)于其他三期。Erdim等[14]使用ML分類器對(duì)84個(gè)腎臟實(shí)質(zhì)性腫塊（良性21個(gè)，惡性63個(gè)）進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林算法消除分析中的高度共線特征后，準(zhǔn)確率和AUC最高，分別為91.7%和0.916。于子洋等[15]使用Logistic回歸模型對(duì)皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期及兩期聯(lián)合的腎chRCC及嗜酸性細(xì)胞瘤的CT圖像紋理參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)期、實(shí)質(zhì)期及兩期聯(lián)合的紋理參數(shù)鑒別兩者的AUC值分別為0.876、0.861和0.945。

1.2 組織學(xué)亞型的預(yù)測(cè) ccRCC、乳頭狀細(xì)胞癌（papillary renal carcinoma，pRCC）和chRCC占所有RCC的90%以上[16]，其中ccRCC的惡性程度最高，最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，而pRCC和chRCC的生存率更高[17]，因此治療前判斷腫瘤組織學(xué)亞型對(duì)治療決策或預(yù)后有重要價(jià)值。Duan等[18]應(yīng)用IBEX軟件對(duì)62例pRCC（I型30例，Ⅱ型32例）提取了809個(gè)紋理參數(shù)，利用支持向量機(jī)分類器將紋理參數(shù)與每個(gè)階段的前2個(gè)AUC值結(jié)合在一起的模型得出AUC為0.922，準(zhǔn)確率為84%（敏感度為89%，特異度為80%），腎圖模型和結(jié)合三期紋理參數(shù)的模型區(qū)分2種pRCC亞型的價(jià)值最大。Zhang等[19]使用支持向量機(jī)分類器對(duì)100例ccRCC和27例非ccRCC（pRCC 12例，chRCC 15例）進(jìn)行CTTA，得出鑒別非ccRCC和ccRCC的AUC為0.94±0.03，準(zhǔn)確率為87%（敏感度為89%，特異度為92%），鑒別pRCC和chRCC的AUC為0.96±0.04，準(zhǔn)確率為78%（敏感度為87%，特異度為92%）。Kocak等[20]利用基于ML的定量增強(qiáng)CTTA建立了區(qū)分3種主要RCC亞型的模型。盡管皮髓質(zhì)期（corticomedullary phase，CMP）的紋理特征比平掃的紋理特征表現(xiàn)得更好，基于ML的CTTA在區(qū)分3種主要的RCC組織學(xué)亞型方面表現(xiàn)較差，總體準(zhǔn)確率為69.2%。然而，當(dāng)使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法的CMP圖像時(shí)，準(zhǔn)確率提高到84.6%。由于ccRCC和非ccRCC的惡性程度相差較大，周海龍等[21]對(duì)100例ccRCC和27例非ccRCC的CT圖像紋理特征分析發(fā)現(xiàn)，CMP粗糙紋理上的正像素平均值（mean of positive pixels，MPP）鑒別2種類型RCC價(jià)值最大。嚴(yán)志強(qiáng)等[22]對(duì)57例不典型ccRCC（乏血供透明細(xì)胞癌）和51例chRCC進(jìn)行CTTA研究，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)方法可以有效地鑒別診斷chRCC及ccRCC，且診斷能力高于放射科醫(yī)師。

1.3 ccRCC組織學(xué)分級(jí) 國(guó)際泌尿病理學(xué)學(xué)會(huì)及Fuhrman分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)腫瘤病理學(xué)特征對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，區(qū)分與預(yù)后相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤。因此，術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤級(jí)別對(duì)預(yù)后評(píng)估有重要參考價(jià)值。Feng等[23]對(duì)131例ccRCC[低級(jí)別（1～2級(jí)）77例，高級(jí)別（3～4級(jí)）56例]進(jìn)行CTTA，發(fā)現(xiàn)經(jīng)Laplace高斯濾波后，CMP的熵（精細(xì)）與實(shí)質(zhì)期（nephrographic phase，NP）的熵（粗、細(xì)）有顯著差異，是鑒別低級(jí)別和高級(jí)別ccRCC最有效的指標(biāo)，其AUC為0.74～0.83。Bektas等[24]使用ML分類器通過(guò)對(duì)53例經(jīng)病理證實(shí)的54個(gè)ccRCC病灶（31個(gè)低級(jí)別，23個(gè)高級(jí)別）共279個(gè)CT紋理特征進(jìn)行分析，構(gòu)建出的最佳模型的總準(zhǔn)確率、敏感度（驗(yàn)證高級(jí)別ccRCC）、特異度（驗(yàn)證高級(jí)別ccRCC）和AUC分別為85.1%、91.3%、80.6%和0.860。Haji-Momenian等[25]使用4種ML算法對(duì)52例平掃、26例CMP和35例NP小透明細(xì)胞癌（病灶直徑<4 cm）進(jìn)行CTTA，得出CMP的直方圖偏斜度和GLRL特征預(yù)測(cè)組織學(xué)分級(jí)的AUC最高（0.82），當(dāng)使用CMP直方圖特征預(yù)測(cè)組織學(xué)分級(jí)時(shí)，4種算法均有最高的AUC（0.97）。Kocak等[26]僅從平掃的CT圖像中提取出744個(gè)紋理特征進(jìn)行分析，構(gòu)建出AUC值為0.714、總加權(quán)敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為81.5%、65.2%和81.4%的ML模型，該研究方法使患者避免了造影劑的各種副作用。Lin等[27]對(duì)231例患者共232個(gè)ccRCC病灶進(jìn)行基于ML的分析，得出基于三期CT圖像的ML模型區(qū)分低級(jí)別和高級(jí)別ccRCC的效能最佳（AUC為0.87）。與大部分研究不同，李小虎等[28]采用三維容積感興趣區(qū)勾畫與分割，并與ML相結(jié)合的影像組學(xué)評(píng)價(jià)ccRCC病理分級(jí)的價(jià)值。

1.4 預(yù)測(cè)分子生物標(biāo)志物 約15%的ccRCC中發(fā)現(xiàn)BRCA1相關(guān)蛋白（BAP1）基因突變，并與高級(jí)別腫瘤和預(yù)后相關(guān)，因此Kocak等[29]通過(guò)對(duì)65例ccRCC（13個(gè)有BAP1突變，52個(gè)無(wú)BAP1突變）進(jìn)行CTTA，構(gòu)建出AUC為0.897，預(yù)測(cè)BAP1突變的ccRCC的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為90.4%、78.8%和81%，預(yù)測(cè)無(wú)BAP1突變的ccRCC的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為78.8%、90.4%和89.1%的ML模型。Kocak等[30]通過(guò)對(duì)CMP圖像使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和基于ML算法預(yù)測(cè)基因PBRM1突變的存在，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者優(yōu)于后者，預(yù)測(cè)PBRM1突變狀態(tài)的準(zhǔn)確率和AUC分別為95%和0.987。Scrima等[31]對(duì)174例CT平掃及249例門靜脈期CT圖像的腎臟腫瘤進(jìn)行CTTA，并對(duì)一組患者（33例為CT平掃圖像，40例為門靜脈期CT圖像）進(jìn)行額外的微陣列分析，并評(píng)估額外的病理標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)對(duì)于小RCC患者，CT紋理特征與重要的組織病理學(xué)特征相關(guān)。而Marigliano等[32]發(fā)現(xiàn)：miRNAs和紋理特征在ccRCC中具有良好的相關(guān)性，特別是熵與miR-21-5p之間，而正常腎組織無(wú)相關(guān)性。

2 RCC 的MRI 紋理分析

2.1 鑒別診斷 除腎臟CT影像組學(xué)外，近年也有基于MRI的影像組學(xué)研究報(bào)道。由于MRI序列較多且信號(hào)復(fù)雜，選用何種序列進(jìn)行CTTA已成為焦點(diǎn)問(wèn)題。Razik等[33]使用TexRAD軟件對(duì)42例共54個(gè)腫塊（其中34個(gè)RCC、14個(gè)lp-AML和6個(gè)嗜酸性細(xì)胞瘤）進(jìn)行CTTA，最后得出在區(qū)分RCC和lp-AML中，表現(xiàn)最佳的是擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）b值=500 s/mm2、SSF=2時(shí)的MPP（AUC 0.891）；在區(qū)分RCC和嗜酸性細(xì)胞瘤時(shí)，最佳參數(shù)是DWI b值=1 000 s/mm2、在SSF=0時(shí)的平均值（AUC 0.935）。Li等[34]分析27例lp-AML和113例ccRCC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用于鑒別lp-AML和ccRCC的第90百分位表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）的價(jià)值最高（AUC 0.854，敏感度78.8%，特異度81.5%）。

2.2 組織學(xué)亞型的預(yù)測(cè) 王繹忱等[35]采用T2WI圖像的三維感興趣區(qū)紋理參數(shù)對(duì)51例ccRCC、24例chRCC及17例pRCC進(jìn)行CTTA，得出聯(lián)合3項(xiàng)參數(shù)鑒別ccRCC與非ccRCC的AUC、敏感度和特異度分別為0.84、88.2%和73.2%；鑒別ccRCC與chRCC的AUC、敏感度和特異度分別為0.92、90.2%和83.3%。Said等[36]采用ML分類器對(duì)125例共104個(gè)RCC（51個(gè)ccRCC，29個(gè)pRCC和24個(gè)其他亞型）和21個(gè)良性病變的T2WI、T1WI和DWI序列圖像全瘤感興趣區(qū)勾畫進(jìn)行CTTA，得出鑒別RCC和良性病變的AUC為0.73（結(jié)合定性和定量影像組學(xué)特征），診斷ccRCC（使用定量影像組學(xué)特征）的AUC為0.77，診斷pRCC的AUC為0.74（使用定性特征）。近年，除對(duì)MRI平掃圖像的研究外，Hoang等[37]使用隨機(jī)森林分類器對(duì)142個(gè)腎腫瘤（90個(gè)ccRCC和22個(gè)pRCC，30個(gè)嗜酸性細(xì)胞瘤）四期MRI圖像進(jìn)行紋理特征提取，最后得出區(qū)分ccRCC與PRCC、ccRCC與嗜酸性細(xì)胞瘤的AUC值分別為0.779和0.793，而PRCC與嗜酸性細(xì)胞瘤的AUC值為0.779，基于增強(qiáng)MRI影像的紋理分析對(duì)<4 cm的腎臟腫瘤分型有較好的鑒別診斷能力。Wang等[38]使用LifeX軟件從77例患者（ccRCC 32例、pRCC 23例、cRCC 22例）的3個(gè)序列（T2WI、增強(qiáng)T1WI-CMP和增強(qiáng)T1WI-NP）上提取39個(gè)影像組學(xué)特征并分析，得出T2WI、增強(qiáng)T1WI-CMP、增強(qiáng)T1WI-NP、3種MRI序列組合的AUC（ccRCC和cRCC之間分別為0.631、0.790、0.959和0.959，pRCC和cRCC之間分別為0.688、0.854、0.909和0.955，ccRCC和pRCC之間分別為0.747、0.810、0.814和0.890）。此外，多分類模型顯示影像組學(xué)分析對(duì)3種RCC亞型進(jìn)行正確分類（增強(qiáng)T1WI-CMP為66.2%，增強(qiáng)T1WI-NP為71.4%，T2WI為55.8%，3種MRI序列組合為71.4%）。

2.3 ccRCC的組織學(xué)分級(jí) 石博文等[39]對(duì)63例ccRCC的T2WI序列的腫瘤最大軸位截面紋理特征進(jìn)行分析，并建立了隨機(jī)森林ML模型，得出基于T2WI圖像CTTA聯(lián)合ML的影像組學(xué)對(duì)高級(jí)別和低級(jí)別ccRCC的鑒別診斷具有價(jià)值。與以上研究不同，Goyal等[40]對(duì)T1WI、T2WI和DWI序列進(jìn)行CTTA，結(jié)果證實(shí)在區(qū)分高、低級(jí)別ccRCC時(shí)的最佳參數(shù)為：DWI b值=1 000 s/mm2的SSF=6熵（0.823）、CMP SSF=3的平均熵（0.889）和NP SSF=5的MPP（0.870）。除單獨(dú)將影像組學(xué)用于MRI圖像研究外，Cui等[41]使用ML分類器同時(shí)分析MRI和CT影像368個(gè)和276個(gè)紋理特征證實(shí)基于MRI和CT的ML模型可以較準(zhǔn)確地區(qū)分高級(jí)別和低級(jí)別ccRCC，與單序列或單期圖像相比，基于全序列MRI（內(nèi)部驗(yàn)證為71%～73%，外部驗(yàn)證為64%～74%）和全期CT（內(nèi)部驗(yàn)證為77%～79%，外部驗(yàn)證為61%～69%）圖像的準(zhǔn)確率顯著增加。

3 應(yīng)用的局限性和前景

盡管影像組學(xué)在醫(yī)學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注，但其臨床實(shí)際應(yīng)用仍然存在許多不足。首先，研究設(shè)計(jì)的可重復(fù)性、采用的影像組學(xué)方法以及提取的紋理特征等不同，使得比較2種技術(shù)并進(jìn)行定量分析較為困難；其次，這些研究中使用的大多數(shù)ML和算法均是用研究者各自的數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證，如果沒有外部驗(yàn)證，結(jié)果的普遍性和再現(xiàn)性不能應(yīng)用于其他數(shù)據(jù)集和人群[42]；再次，重復(fù)性、再現(xiàn)性、樣本量、統(tǒng)計(jì)能力和標(biāo)準(zhǔn)化仍然是未來(lái)研究需要考慮的重要因素[43]；最后，如未來(lái)的研究未考慮數(shù)據(jù)異質(zhì)性，則從實(shí)驗(yàn)研究工具到基本臨床應(yīng)用的過(guò)渡將是一個(gè)挑戰(zhàn)[3]。

隨著AI軟件的逐步發(fā)展，大型數(shù)據(jù)庫(kù)的建立、數(shù)據(jù)庫(kù)樣本量的不斷擴(kuò)大以及更精確的數(shù)學(xué)模型的建立等，能進(jìn)一步提高RCC影像組學(xué)應(yīng)用的準(zhǔn)確率，進(jìn)而為臨床治療方案的制訂提供幫助并評(píng)估預(yù)后，最終達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的醫(yī)療理念。