慢性心衰患者院外用藥及管理與再住院率的相關(guān)性研究進展

張 霞 綜述 李 華 審校

心力衰竭是各種原因所致心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，使心室收縮和舒張功能受損，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]，主要臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、活動受限及體液潴留等。在原有疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰癥狀和體征的為慢性心力衰竭[1]。國內(nèi)高潤霖等[2]研究顯示，我國年齡≥35歲人群中，心衰患病率已達1.3%，其中主要是射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF)，且隨年齡增長而增加。近年研究表明，醫(yī)學(xué)科技的進步及新藥應(yīng)用帶來射血分?jǐn)?shù)及預(yù)后的改善，但住院心衰患者出院后死亡率和再入院率無明顯改變。Chun等[3]研究發(fā)現(xiàn)50%以上的心衰患者在出院1年內(nèi)至少有1次再住院，且30%發(fā)生在出院后前2月。一些學(xué)者將心衰患者出院后死亡率和再住院率高發(fā)這一時期稱為“易損期”，一般指出院后的前3月。心衰人群的不斷增加及反復(fù)住院，造成社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增加、醫(yī)療費用支出增大，其中大部分來自住院相關(guān)支出[4，5]。研究慢性心衰患者出院用藥情況，了解個人及社區(qū)對慢性心衰等慢性疾病的認(rèn)知，更好地指導(dǎo)患者用藥及管理，從而減少再住院率，減少醫(yī)療支出，減輕社會負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)對慢性心衰患者出院用藥情況及院外管理情況與再住院率的相關(guān)性研究進行綜述。

1.院外用藥情況與慢性心衰再住院率

1.1 用藥種類與慢性心衰再住院率

1.1.1 ACEI/ARB：研究證實，交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度激活在心衰發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[6]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)通過抑制ACE減少血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)生成而抑制RAAS，并抑制緩激肽降解使前列腺素生成增加，發(fā)揮擴血管作用，改善心室重塑[7]。血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)可阻斷經(jīng)ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的AT Ⅱ與AT1受體結(jié)合，阻斷RAS效應(yīng)[7]。研究顯示，ACEI/ARB不僅緩解心衰患者的臨床癥狀、改善心功能，還顯著降低再住院率、死亡率，改善心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后。Gilstrap等[8]對16052例射血分?jǐn)?shù)<40%的心衰患者住院至出院1年內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)及醫(yī)療保險報銷情況進行綜合分析，結(jié)果顯示持續(xù)服用ACEI/ARB組和出院開始服用ACEI/ARB組再住院率無統(tǒng)計學(xué)差異，但均低于停用ACEI/ARB組和未開始服用ACEI/ARB組(P<0.001)。EVEREST試驗[9]是一項國際多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照試驗，該研究分析了4133例HFrEF惡化的住院患者，其出院3月內(nèi)全因死亡率和再住院率分別為9.6%和19.4%，早期死亡和再住院患者均較少使用ACEI/ARB及β受體阻滯劑，較多使用胺碘酮和正性肌力藥物。

1.1.2 ARNI：血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI)有雙重抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用[10]。沙庫巴曲纈沙坦鈉(LCZ696)是首個臨床應(yīng)用的ARNI[11]，沙庫巴曲代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，纈沙坦阻斷AT1受體，抑制血管收縮，改善心肌重構(gòu)[10]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)ARNI顯著降低慢性心衰患者住院率和心血管死亡風(fēng)險，改善心衰癥狀和生活質(zhì)量。McMurray等[12]在8442例HFrEF患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機加用LCZ696或依那普利，平均隨訪27月，發(fā)現(xiàn)二者在改善患者心衰癥狀方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但LCZ696使心衰再住院率降低21%(P<0.001)，且較少發(fā)生腎功能惡化及高血鉀，雖有較多低血壓和血管性水腫等相關(guān)副作用發(fā)生但不至于停藥。Desai等[13]的研究結(jié)果顯示LCZ696組與依那普利組出院1月全因再住院率為17.8%vs 21%(P=0.031)，1月內(nèi)因心衰再住院率為9.7%vs 13.4(P=0.006)；當(dāng)出院時間窗延長至2月，其全因再住院率為27.8%vs 30.5(P=0.045)，因心衰再住院率為17.1%vs 20.3%(P=0.01)。國內(nèi)相關(guān)研究也越來越多，但樣本量相對偏小。閆賢良等[14]對43例HFrEF患者平均隨訪6個月，結(jié)果顯示LCZ696與依那普利相比，再住院率為11.7%vs 23.1%(P<0.05)。ARNI類藥物能改善慢性心衰患者臨床癥狀，降低再住院率和死亡率，但其增加低血壓、血管性水腫等風(fēng)險，仍需大樣本研究分析進一步指導(dǎo)臨床安全有效用藥。

1.1.3 β受體阻滯劑和竇房結(jié)起搏電流選擇特異性抑制劑：研究已證實心率與慢性心衰患者住院率和死亡率成正相關(guān)[15～17]，心率每增加5次/分，慢性心衰患者死亡或再住院風(fēng)險增加16%[17]。EVEREST試驗[9]結(jié)果顯示慢性心衰患者出院3個月內(nèi)死亡患者心率明顯高于存活患者。β受體阻滯劑(β-RB)是臨床控制心率的首選藥物，目前認(rèn)為其獲益與減慢心率有關(guān)[18]，但β-RB與心衰住院率和死亡率的相關(guān)性尚存爭議。Packer等[19]研究顯示卡維地洛較安慰劑降低重癥心衰患者死亡或住院綜合風(fēng)險24%(P<0.001)。OPTIMIZE-HF試驗[20]對2373例出院心衰患者隨訪2～3月，結(jié)果顯示持續(xù)使用β-RB顯著降低死亡率和再住院率(P=0.012)。Jondeau等[21]的研究結(jié)果顯示β-RB僅改善患者住院期間癥狀，對出院后的再住院率及死亡率無明顯影響，分析認(rèn)為與β-RB負(fù)性肌力有關(guān)。伊伐布雷定(IVB)是竇房結(jié)If通道特異性抑制劑，通過抑制竇房結(jié)起搏電流而減慢心率，且無負(fù)性肌力和降血壓效應(yīng)[22]。IVB可有效降低慢性心衰患者的再住院率和死亡率，尤其是HFrEF患者[23～25]。Komajda等[26]對1186例心衰患者隨訪結(jié)果示IVB降低1～3月全因再住院率(P<0.05)。理論上早期應(yīng)用IVB可為慢性心衰患者帶來更多益處，然而在臨床實踐中因IVB價格較貴、不納入醫(yī)保等原因，其臨床應(yīng)用較少，故IVB早期應(yīng)用與慢性心衰患者早期再住院率相關(guān)研究尚少。

1.1.4 利尿劑：體液潴留是慢性心衰常見的臨床癥狀，也是導(dǎo)致慢性心衰急性加重的重要原因之一。利尿劑是臨床緩解患者體液潴留最有效的藥物。但利尿劑用量不足可降低ACEI有效性、提高β-RB相關(guān)風(fēng)險，而不合理高劑量利尿劑的使用可導(dǎo)致血容量不足，增加低血壓、電解質(zhì)紊亂及腎臟功能惡化等風(fēng)險的發(fā)生[1]。國內(nèi)研究顯示慢性心衰患者小劑量利尿劑中長期間歇使用較長期持續(xù)使用再住院率低[27，28]，但研究樣本量均較小。慢性心衰患者出院時仍存在體液潴留是再入院和不良預(yù)后的預(yù)見因素[29]，目前尚無利尿劑與慢性心衰患者死亡率與再住院率相關(guān)性的大樣本研究，其遠(yuǎn)期效果尚不明確。低鈉血癥是利尿劑常見不良反應(yīng)之一，研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥與心衰住院率和死亡率相關(guān)。新型利尿劑托伐普坦可通過拮抗增高的血管升壓素，增加水排出而不增加鈉排出，緩解體液潴留并減少低鈉血癥的發(fā)生。但研究認(rèn)為托伐普坦對心衰死亡率和再住院率無明顯影響。Gheorghiade等[9]對4133例出院3月內(nèi)死亡或再住院HFrEF患者研究顯示托伐普坦可降低心衰合并低鈉血癥患者6月死亡率，但心衰不合并低鈉血癥患者死亡率和再住院率與安慰劑組無明顯差異。孟海娜等[30]研究結(jié)果示，托伐普坦組與標(biāo)準(zhǔn)治療組1年內(nèi)因心衰再住院率為42.3%vs 66.7%，1年死亡率為30.8%vs 36.4%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。目前研究認(rèn)為利尿劑對心衰患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸效果不明，但能有效減輕心衰癥狀，緩解部分患者的心理負(fù)擔(dān)和精神壓力，對疾病遠(yuǎn)期預(yù)后有良好的促進作用。

1.1.5 醛固酮受體拮抗劑(MRA)：雖然ACEI/ARB可抑制RAAS系統(tǒng)醛固酮的產(chǎn)生，但長期使用ACEI/ARB會出現(xiàn)“醛固酮逃逸現(xiàn)象”，在ACEI/ARB基礎(chǔ)上加醛固酮受體拮抗劑(MRA)可進一步抑制醛固酮引起的水鈉潴留和心肌纖維化[31]，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。20世紀(jì)90年代，一項大型隨機多中心研究[32]結(jié)果顯示，使用螺內(nèi)酯與安慰劑相比，心衰患者總死亡率下降30%，因心衰惡化死亡和住院復(fù)合終點降低30%以上，但高鉀血癥及心律失常風(fēng)險使心衰進一步惡化。Pitt等[33]對心肌梗死并HFrEF患者平均隨訪16月，依普利酮可使全因死亡率降低15%，使因心血管事件死亡率降低13%，但高鉀血癥發(fā)生更多。在應(yīng)用ACEI/ARB、β-RB、DIU基礎(chǔ)上，加用小劑量MRA，可減少心衰再住院率和死亡率，但應(yīng)用MRA的患者應(yīng)監(jiān)測血鉀變化。

1.1.6 正性肌力藥物：正性肌力藥物適用于心衰伴低心排血量綜合征的患者，包括洋地黃類和非洋地黃類。地高辛是臨床最常用的洋地黃類藥物，其通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，促進Na+/Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，從而增強心肌收縮力[34]。20世紀(jì)90年代普遍認(rèn)為地高辛減少因心衰惡化而導(dǎo)致的住院率及死亡率，但不減少心衰患者總死亡率[35]。近年來隨著研究的深入，其治療心衰的地位受到很多質(zhì)疑。Taimoor等[36]認(rèn)為地高辛增加老年慢性心衰 1月全因再入院風(fēng)險。Alon等[37]對12124例心衰患者的研究結(jié)果顯示地高辛組全因死亡風(fēng)險高于未使用地高辛組。另有研究顯示地高辛不僅不降低住院率且增加死亡率[38]，不合理應(yīng)用洋地黃類藥物可引起心律失常、胃腸道反應(yīng)等洋地黃中毒反應(yīng)，處理不當(dāng)會增加心衰惡化風(fēng)險。左西孟旦是新一代強心藥，通過增加心臟肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性增強心肌收縮力。有研究顯示長期間斷使用左西孟旦能降低終末期心衰患者的病死率，較快改善患者臨床癥狀，且不增加藥物不良事件發(fā)生[39]。

1.2 用藥依從性與慢性心衰再住院率 除藥物種類外，院外不規(guī)律用藥是導(dǎo)致心衰患者再住院的重要原因。心衰患者較好的用藥依從性可降低再住院率和死亡率[40，41]。醫(yī)護干預(yù)、家庭干預(yù)可改善心衰患者用藥依從性，干預(yù)組與對照組的用藥依從性比為74.4%vs 60.2%(P<0.01)[40]。依從性與很多因素有關(guān)，其中醫(yī)患溝通不充分及治療效果未達到患者預(yù)期是導(dǎo)致依從性差的主要原因[42]，經(jīng)濟水平、文化水平、年齡以及藥物副作用也影響患者的依從性[40，43]。因此，良好的醫(yī)患溝通，規(guī)范、合理的個體化用藥，降低藥物不良反應(yīng)以及醫(yī)護及家庭聯(lián)合干預(yù)，能提升患者的用藥依從性，降低患者再住院率，減少醫(yī)療支出。但關(guān)于慢性心衰用藥依從性相關(guān)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)波動范圍較大，一項mata分析[43]結(jié)果慢性心衰依從性從10%到98%不等，分析原因認(rèn)為與測量方法及樣本量等因素有關(guān)。

2.院外管理與慢性心衰再住院率

2.1 院外個人管理 慢性心衰等慢性非傳染性疾病的治療是一個長期乃至終生的過程，包括院內(nèi)規(guī)范治療和院外長期用藥及個人管理。良好持續(xù)的自我管理可有效延緩病情加重[44]，減少再住院率。個人管理指通過監(jiān)測自身病情變化，減少自身疾病對社會功能及人際關(guān)系的影響，并不斷地治療疾病的一種健康行為[45]。研究顯示慢性心衰患者自我管理干預(yù)可降低全因再住院率、死亡率，提高生活質(zhì)量[46]，但目前慢性心衰患者自我管理水平較低，發(fā)達國家也不例外[47～50]。高血壓、冠心病、糖尿病是慢性心衰最常見的病因，原發(fā)疾病的進展也是加重心衰的重要原因之一，這類人群應(yīng)嚴(yán)格管理個人飲食、情緒、活動量及體重。另外水鈉潴留加重心臟負(fù)荷，使心衰癥狀加重，是反復(fù)入院的常見原因，日常體重監(jiān)測能直觀反映患者體液潴留情況及利尿劑療效。車星星等[51]對心衰患者隨訪1年，結(jié)果顯示體重管理組與對照組再住院率分別為19.88%vs 35.12%(P<0.05)。心理-精神因素在疾病轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。一項薈萃分析[52]結(jié)果顯示慢性心衰患者較普通人更易出現(xiàn)焦慮抑郁并影響患者預(yù)后，是慢性心衰患者全因死亡的獨立影響因子，與此同時反復(fù)住院是慢性心衰患者焦慮抑郁的重要原因，二者互為因果[53]。良好持續(xù)的個人管理可延緩疾病發(fā)展，減少再住院率，但國內(nèi)外個人管理現(xiàn)狀不容樂觀。自我管理水平受多種因素影響，需要醫(yī)生、個人及社會的共同努力。

2.2 社區(qū)管理 全科醫(yī)學(xué)(General Practice)是一門整合臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)及人文社會為一體的綜合性醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)科，其特點是以“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”為理論基礎(chǔ)，為患者及家庭、社區(qū)提供綜合、持續(xù)、協(xié)調(diào)及個性化醫(yī)學(xué)照顧[54]。慢性心衰等慢性疾病患者需要長期的醫(yī)學(xué)照顧，與全科醫(yī)學(xué)的服務(wù)模式相吻合[55]。近年來關(guān)于慢性心衰等慢性疾病與社區(qū)管理相關(guān)研究越來越多。韓德偉等[56]對上海某社區(qū)慢性心衰患者的研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)院和社區(qū)聯(lián)合管理可提高慢性心衰患者生存質(zhì)量，提高患者的自我管理能力，縮短住院天數(shù)并降低再住院率。魏廣強等[57]的研究結(jié)果與之相同。Vitry等[58]對1993名接受全科醫(yī)生管理的慢性心衰患者與3986名未接受全科醫(yī)生管理的患者進行對比，二者出院1年內(nèi)再住院率比為8.6%vs 10.7%(P<0.05)。Schou等[59]也認(rèn)為全科醫(yī)生干預(yù)可降低慢性心衰患者的死亡率和再住院率。良好的個人管理離不開社區(qū)醫(yī)生或全科醫(yī)生的指導(dǎo)和服務(wù)，社會支持和家庭支持可提高患者對疾病認(rèn)知及自我管理能力[60]。全科醫(yī)生在慢性心衰等慢性疾病的管理中占據(jù)不可取代的位置。然而我國農(nóng)村人口多、貧富差距大，受文化教育差異、全科醫(yī)療資源缺乏等多種因素影響，慢性心衰患者的自我管理能力尚有待提高。

綜上所述，隨著醫(yī)療水平的不斷進步、對慢性心衰發(fā)病機制的深入研究，心衰治療的目的不再局限于臨床癥狀的改善，更加重視改善心肌重構(gòu)，降低死亡率和住院率。研究認(rèn)為ACEI/ARB、ARNI對心衰患者的遠(yuǎn)期益處遠(yuǎn)大于相關(guān)副反應(yīng)帶來的影響，而DIU、β-RB、強心劑能有效改善患者心衰癥狀，但遠(yuǎn)期獲益尚有爭議。目前規(guī)范的心衰治療已不是單類藥物治療，聯(lián)合用藥之后藥物間的相互作用如何影響住院率和死亡率有待進一步探討。與此同時，對于心衰患者出院用藥情況與再住院率相關(guān)性的研究越來越受到關(guān)注，了解社區(qū)及個人對慢性心衰的管理狀況能更好地指導(dǎo)心衰患者的出院用藥，降低再住院率，減少醫(yī)療支出，未來慢性心衰的治療將是全面綜合的行為管理及規(guī)范合理的藥物治療，二者缺一不可。