上頜鱗狀細(xì)胞癌臨床頸部淋巴結(jié)陰性患者的治療

李珊 陳林林

南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科 江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330000

上頜牙齦與硬腭的解剖位置相鄰，且腫瘤學(xué)疾病行為相似，通常在同一個亞組內(nèi)進(jìn)行研究。研究[1-4]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在硬腭和上頜牙齦的鱗狀細(xì)胞癌（簡稱鱗癌）的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無明顯差異。近年來有研究[5]顯示：原發(fā)于上頜牙齦和硬腭的上頜鱗癌 （maxillary squamous cell carcinoma，MSCC）的發(fā)病率可達(dá)口腔鱗癌發(fā)病率的11%，較過去所認(rèn)為的要高。還有研究發(fā)現(xiàn)MSCC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和口腔其他部位相當(dāng)[3,6-7]，甚至更高[8]。臨床上如果口腔鱗癌的隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)到20%，就可以對臨床頸部淋巴結(jié)陰性的頭頸部鱗癌患者行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)（elective neck dissection，END）以獲得更好的生存結(jié)果[9]。長期以來，cN0 MSCC患者的頸部處理方式多為密切觀察隨診，但隨著口腔鱗癌的相關(guān)研究增多，已有研究發(fā)現(xiàn)cN0 MSCC患者的隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高且超過了20%的臨界值[3,10-12]，同時END已被證實(shí)對口腔鱗癌的預(yù)后有利[3,10,12-13]，因此評估END的優(yōu)劣，明確其在cN0 MSCC患者治療中的益處十分重要。

1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率

MSCC患者頸部淋巴結(jié)的總轉(zhuǎn)移率為21%～46.1%，與口腔其他部位鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相當(dāng)[3,14-19]。MSCC初次確診時頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23%～38%[15,18,20-21]，MSCC隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.3%～28%[10-12,22-23]。

1.1 腫瘤分期

孫乾等[1]的研究顯示：T3/T4期腫瘤患者的頸部轉(zhuǎn)移率明顯高于T1/T2期患者。楊子楠等[2]的研究也發(fā)現(xiàn)：pT4患者的隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于pT1～pT3，且頸部隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨pT分期的增加而逐漸增加。Zhang等[3]回顧了100例MSCC患者發(fā)現(xiàn)：晚期（T3/T4）尤其是伴有骨浸潤的患者，較早期（T1/T2）患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著增加。Morris等[24]報道：139例MSCC患者中有超過一半（52.9%）的pT4期患者會在某個時間點(diǎn)出現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移，可能是最初確診時，也可能是后期隨訪時復(fù)發(fā)。Moreno-Sánchez等[15]的研究發(fā)現(xiàn)：所有11例發(fā)生頸部轉(zhuǎn)移的患者均為pT3/pT4期。Sagheb等[21]報道：138例MSCC患者中T1期和T4期的頸部轉(zhuǎn)移率分別為21%和62%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Qu等[12]的研究發(fā)現(xiàn)：T3、T4期患者的頸部隱匿性轉(zhuǎn)移率分別達(dá)到41.7%和44.8%，遠(yuǎn)高于前面所提到過的20%的頭頸部鱗癌患者行END的臨界值。Meng等[25]發(fā)現(xiàn)：早期（T1/T2）腫瘤患者的頸部轉(zhuǎn)移率低于15%，而晚期（T3/T4）患者的頸部轉(zhuǎn)移率達(dá)到了40%。Eskander等[23]在樣本量為97的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)：T分期越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，二者呈顯著相關(guān)性，但該研究也顯示最終有45%的pT2期患者發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 腫瘤病理分級

有研究[3,19]發(fā)現(xiàn)：腫瘤的病理分級與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。孫乾等[1]的研究發(fā)現(xiàn)：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤的組織病理學(xué)分級呈正相關(guān)，即使是高分化鱗癌，其頸部轉(zhuǎn)移率仍然有20.2%。Zhang等[3]使用Logistic回歸分析建立MSCC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤病理分級是頸部轉(zhuǎn)移最重要的因素。Sagheb等[21]的研究顯示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有明顯差異，分別為8%、37%和73%。Qu等[12]也報道了相似的結(jié)果，在樣本量為107例的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤病理分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為9.3%、46.8%和50%，病理分級與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在顯著相關(guān)性。

1.3 腫瘤位置

Zhang等[3]的研究顯示：涉及齦頰溝的上頜牙齦癌頸部轉(zhuǎn)移率明顯增高，因?yàn)轭a溝黏膜豐富的淋巴系統(tǒng)網(wǎng)更有可能發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而未涉及頰溝的上頜牙齦癌和硬腭鱗癌的臨床行為是相似的。Beltramini等[14]在1項(xiàng)65例MSCC患者的多中心研究中發(fā)現(xiàn)：位于硬腭的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10%，位于牙槽嵴部位的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為21%，而硬軟腭交界處5 mm以內(nèi)硬腭腫瘤的頸部轉(zhuǎn)移率為37.5%，雖然3個位置分區(qū)之間的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有差別，但遺憾的是并沒有進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。楊子楠等[2]用與Beltramini相同的分區(qū)方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)各分區(qū)之間的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無明顯差異。Sagheb等[21]將138例患者根據(jù)腫瘤位置分為尖牙前區(qū)域組及尖牙后區(qū)域組，發(fā)現(xiàn)2組間頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率存在顯著差異，分別為15%和42%。Meng等[25]發(fā)現(xiàn)：淋巴結(jié)頸部轉(zhuǎn)移與腫瘤是否涉及軟腭雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)性，但涉及軟腭的鱗癌傾向于有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且有軟腭侵犯的MSCC患者區(qū)域復(fù)發(fā)率顯著增高。Troeltzsch 等[19]的回顧性研究依據(jù)解剖位置將MSCC患者分為前部鱗癌（位于上頜牙槽突和硬腭的鱗癌）及后部鱗癌（硬腭鱗癌侵犯軟腭或者大部分鱗癌病損位于軟腭或上頜結(jié)節(jié)內(nèi)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：后部鱗癌與首次確診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，而前部鱗癌與延遲性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示腫瘤位置在一定程度上可以預(yù)測頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

1.4 神經(jīng)血管浸潤

楊子楠等[2]的研究顯示：有無脈管侵犯的MSCC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為30.4%和9.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Joosten等[22]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)血管侵犯會顯著增加隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但由于病例數(shù)較少，并未進(jìn)行腫瘤T分期、神經(jīng)周圍生長和血管周圍侵犯等多因素分析。

1.5 上頜骨骨浸潤

關(guān)于MSCC骨浸潤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究較少。Ogura等[26]通過錐形束CT研究21例上頜牙齦癌患者的骨浸潤情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：骨浸潤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在明顯相關(guān)性。周子夷[27]回顧了51例臨床病例資料，發(fā)現(xiàn)上頜牙齦鱗癌浸潤深度在黏膜層未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，累及肌層或頜骨骨質(zhì)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)到72.5%。

2 淋巴結(jié)對側(cè)或雙側(cè)轉(zhuǎn)移

MSCC也存在對側(cè)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：由于中線位置的解剖特殊性，因此靠近中線的頭頸部腫瘤更容易發(fā)生對側(cè)轉(zhuǎn)移。Brown等[6]回顧了43例MSCC，對側(cè)轉(zhuǎn)移率為12%，其中5例發(fā)生頸部淋巴結(jié)對側(cè)轉(zhuǎn)移的患者僅有1例未超過中線。Berger等[16]通過171例MSCC患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)頸部轉(zhuǎn)移率為14%，共有24例患者在頸部兩側(cè)顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，按T分期分類，pT4期中高達(dá)21%的患者雙側(cè)淋巴結(jié)狀態(tài)為陽性。但是在Joosten等[22]的cN0 MSCC研究隊(duì)列中，所有發(fā)生隱匿性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者里有45.5%發(fā)生對側(cè)轉(zhuǎn)移，且發(fā)生對側(cè)轉(zhuǎn)移者其原發(fā)腫瘤均未超過中線，因此研究者認(rèn)為應(yīng)重視雙側(cè)頸部的選擇性治療策略。Philip等[18]發(fā)現(xiàn)：cN0 MSCC觀察組中，頸部淋巴結(jié)對側(cè)轉(zhuǎn)移占總的頸部轉(zhuǎn)移的60%，且原發(fā)腫瘤均位于上頜骨后部，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移向?qū)?cè)頸部擴(kuò)散的解剖學(xué)途徑確實(shí)存在于咽后外側(cè)通路。Meng等[25]則發(fā)現(xiàn)，所有對側(cè)轉(zhuǎn)移患者均有軟腭侵犯現(xiàn)象，并提出雙側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃可能是軟腭侵犯腫瘤的適應(yīng)證。Sagheb等[21]指出：有12%的患者發(fā)生對側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤越大，發(fā)生對側(cè)轉(zhuǎn)移的可能性越大。以上研究結(jié)果表明：頸部淋巴結(jié)對側(cè)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險可能與腫瘤受否超過中線，腫瘤和軟腭的相對位置以及腫瘤大小有相關(guān)性。

3 生存率

MSCC的5年生存率為32%～70.8%[3,11-12,28-30]。頸部淋巴結(jié)的狀態(tài)是頭頸部鱗癌最重要的預(yù)后因素，而MSCC的T分期、切除邊緣狀態(tài)和分化程度也與預(yù)后顯著相關(guān)。

3.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

楊子楠等[2]通過Cox回歸分析研究發(fā)現(xiàn)：淋巴結(jié)狀態(tài)是無病生存率的獨(dú)立預(yù)測因素，頸部發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，預(yù)期的5年無病生存率降低約一半，頸部淋巴結(jié)陽性組和陰性組的5年無病生存率分別為40.00%和89.70%。Yang等[11]的研究顯示：62例MSCC患者的5年生存率為57.3%，而發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可顯著降低患者的3年及5年生存率。Lin等[4]的研究也顯示T分期及頸部淋巴結(jié)狀態(tài)對生存結(jié)果有明顯影響。Zhang等[3]回顧性分析了100例MSCC患者，得出總的5年生存率為56.7%，而頸部淋巴結(jié)陽性患者的5年生存率僅為20.5%，明顯低于陰性患者（72.3%）。Lee等[31]回顧分析了4 345例牙齦癌患者的臨床病理特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雖然下頜牙齦癌患病率明顯較上頜牙齦癌高，但二者存活率無明顯差異，發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時總生存率和疾病特異性生存率均顯著降低。

3.2 腫瘤位置

Meng等[25]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)：涉及軟腭侵犯是影響原發(fā)于硬腭部位鱗癌患者無病生存率和總生存率的獨(dú)立不良因素，有無軟腭侵犯患者的5年無瘤生存率分別為38.8%和68.9%，5年無病生存率分別為27.4%和77.5%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該作者還發(fā)現(xiàn)：涉及侵犯軟腭的腫瘤，其周圍神經(jīng)浸潤更為常見，腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性，更可能導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生。Eskander等[23]通過Cox多因素分析顯示：位于硬腭區(qū)的腫瘤是上頜鱗癌無病生存率的獨(dú)立預(yù)測因素，雖然硬腭區(qū)的病例數(shù)量較少，但在控制了病例T分類之后，硬腭區(qū)的腫瘤預(yù)后較上頜牙槽區(qū)可能更差。Wang等[32]將累及軟腭或顳下窩的上頜腫瘤歸為后硬腭腫瘤，其余為前硬腭腫瘤，結(jié)果顯示后硬腭腫瘤的預(yù)后更差。

3.3 END

MSCC相關(guān)研究[2-3,7,10,24,33-34]顯示，大多數(shù)患者的頸部隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生在Ⅰ～Ⅲ區(qū)，建議cN0 MSCC患者的END在Ⅰ～Ⅲ區(qū)進(jìn)行。如果能夠在腫瘤切除時同期進(jìn)行END，生存結(jié)果可以得到改善[10,12]。Zhang等[3]的研究顯示：雖然END可以降低區(qū)域復(fù)發(fā)率，但由于實(shí)行END的病例僅34例，因此無法得出END和生存結(jié)果之間有相關(guān)性的結(jié)論。Poeschl等[10]認(rèn)為：T4期患者中，END （+） 及END（-）組的5年生存率分別為81%和56%，可能由于整體隊(duì)列樣本量較?。?4例CN0 MSCC）且納入的T4期患者較多（42例），使得晚期患者頸部淋巴結(jié)清掃率較高，所以最后結(jié)果顯示2組之間總生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是在Qu等[12]的研究隊(duì)列中，107例MCCC患者END（+）和END（-）組的5年生存率分別為76%和46.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前多數(shù)學(xué)者[3-4,10,12,14-15,17,20,25]推薦晚期（T3/T4）cN0 MSCC患者應(yīng)行Ⅰ～Ⅲ區(qū)END，以獲得更好的生存結(jié)果。由于實(shí)行END存在發(fā)生術(shù)后肩部功能失調(diào)等并發(fā)癥的風(fēng)險，且可能會加重患者負(fù)擔(dān)，因此對于早期cN0 MSCC患者的傳統(tǒng)治療方法多為嚴(yán)密隨診觀察[13,28]。但Sagheb等[21]認(rèn)為：MSCC區(qū)域轉(zhuǎn)移行為強(qiáng)，早期患者也應(yīng)行END，尤其是那些依從性較差的患者，一旦發(fā)生頸部復(fù)發(fā)，治療成功率低；同時Sagheb等[21]推薦，對于尖牙后區(qū)域的腫瘤、廣泛的T4期腫瘤和Ⅲ級腫瘤患者進(jìn)行雙側(cè)END。

3.4 放射治療

對于口腔鱗癌來說，單獨(dú)的放射治療效果較差。Binahmed等[35]的研究發(fā)現(xiàn)：單獨(dú)接受放射治療的MSCC患者5年后無一存活，而接受手術(shù)治療和手術(shù)治療聯(lián)合放射治療患者的5年生存率分別可達(dá)69%和73%。Os等[36]通過多中心研究發(fā)現(xiàn)：是否進(jìn)行放射治療對于已行手術(shù)治療的cN0 MSCC患者的區(qū)域復(fù)發(fā)無明顯影響。Wang等[32]的研究顯示：無論是單純手術(shù)切除腫瘤還是聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，患者5年生存率（42%）明顯高于同期行放射治療者（15%）。Yang等[11]的研究則顯示：術(shù)后放射治療可以提高M(jìn)SCC患者的3年總生存率，減少局部復(fù)發(fā)。目前外科手術(shù)治療為口腔鱗癌的一線治療手段，基于手術(shù)切緣狀態(tài)、腫瘤病理狀態(tài)（浸潤方式以及淋巴血管和周圍神經(jīng)浸潤）、淋巴結(jié)病理分類、是否有淋巴結(jié)囊外擴(kuò)散等因素綜合考慮，放射治療多用于術(shù)后輔助治療[6,11,20,33]。但頸部選擇性放射治療會增加隨訪期間頸部檢查結(jié)果的辨認(rèn)難度，且會增加挽救性手術(shù)的難度。

3.5 頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率及挽救性手術(shù)成功率

MSCC的頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率可達(dá)33%[20]，平均復(fù)發(fā)時間多在術(shù)后1年內(nèi)，且復(fù)發(fā)后挽救性手術(shù)的成功率可低至27%[6]。頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)與患者的生存顯著相關(guān)，頸部復(fù)發(fā)后搶救性手術(shù)的低成功率

可明顯降低患者生存率[10-11,24]。Joosten等[22]的研究發(fā)現(xiàn)：77例cN0 MSCC患者在行腫瘤切除后，頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的平均時間為5.5個月，挽救性手術(shù)的成功率為40%。Morris等[24]回顧了139例MSCC患者，發(fā)現(xiàn)有無頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者的5年疾病特異生存率分別為41%和81%，cN0 MSCC患者的頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率達(dá)30%，而頸部復(fù)發(fā)患者總的挽救性手術(shù)的成功率僅為46%；深入研究發(fā)現(xiàn)：頸部復(fù)發(fā)者行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后，淋巴結(jié)囊外擴(kuò)張率為89.5%，而與腫瘤切除行同期頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，其淋巴結(jié)囊外擴(kuò)張率只有33.3%。但是該研究者同時指出，由于是回顧性研究，因此無法確定復(fù)發(fā)和囊外擴(kuò)張之間的因果關(guān)系。還有研究[3,13]顯示：是否進(jìn)行END是影響頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的重要因素之一。Zhang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)：END可以顯著降低頸部復(fù)發(fā)率。Feng等[13]的研究也有同樣的發(fā)現(xiàn)：END（+）組和END（-）組的頸部復(fù)發(fā)率分別為4%和24.1%，復(fù)發(fā)多發(fā)生在術(shù)后6個月內(nèi)，且END（-）組的挽救性手術(shù)成功率僅47.1%；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無論腫瘤T分期如何，只要及早發(fā)現(xiàn)頸部復(fù)發(fā)，挽救性手術(shù)成功率可達(dá)到100%。因此，隨訪策略中患者的依從性是決定是否采用此策略的重要因素，而術(shù)后1年內(nèi)的密切隨訪顯得尤為重要。

綜上所述，腫瘤T分期是影響MSCC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最重要因素，晚期腫瘤更容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與TNM分類相一致。腫瘤的分化程度、位置、血管神經(jīng)浸潤、骨浸潤等也是影響MSCC頸部轉(zhuǎn)移的重要因素。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率、腫瘤分化程度、腫瘤位置、切除邊緣的狀態(tài)、END、術(shù)后輔助放射治療等均會影響MSCC患者的預(yù)后。目前對于cN0 MSCC患者的個體化治療除了考慮T分期和N分期外，同時還要綜合考慮腫瘤的病理分級、位置、有無淋巴血管及神經(jīng)浸潤、切緣狀態(tài)等因素；同時還應(yīng)注意頸部的雙側(cè)管理[22]。以上研究均為回顧性研究，且單中心研究較多，樣本數(shù)量也較少，筆者尚未查尋到cN0 MSCC相關(guān)的前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究文獻(xiàn)?？赡苁怯捎贛SCC發(fā)病率低，病例收集難度大，且各疾病中心對于cN0 MSCC患者的個體化治療方案差異較大所致。從目前的研究可以得知：MSCC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，尤其是晚期患者，因此設(shè)計(jì)關(guān)于MSCC頸部陰性患者的前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)時應(yīng)僅針對早期患者，避免產(chǎn)生道德倫理爭議；同時盡量制定統(tǒng)一的手術(shù)方案選擇標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，增加結(jié)果的可靠性；另外應(yīng)盡量縮短研究時間的跨度，以便獲得強(qiáng)有力的循證數(shù)據(jù)，提高cN0 MSCC患者的預(yù)后。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。