孤獨(dú)癥易怒癥狀治療研究進(jìn)展☆

趙英欣 何凡 鄭毅

易怒表現(xiàn)為嚴(yán)重的發(fā)脾氣、攻擊性或自殘，約85%的孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）兒童有易怒癥狀[1]，易怒對患兒的社會(huì)功能損害明顯，給照料者帶來更多挑戰(zhàn)，是ASD在青春期就醫(yī)最常見的原因。大樣本研究表明，近60%的兒童表現(xiàn)出精神緊張、神經(jīng)過敏、煩躁或憤怒[2]，1/4的ASD兒童存在超出正常范圍的攻擊行為[3]，42%的ASD患者會(huì)出現(xiàn)自殘行為[4]。易怒可能是ASD疾病的伴發(fā)癥狀，也可能是繼發(fā)癥狀，如癲癇發(fā)作、胃腸道問題、疼痛或感染、睡眠障礙、焦慮、多動(dòng)等會(huì)引發(fā)或加劇易怒癥狀。臨床在處理易怒癥狀時(shí)，要明確易怒癥狀產(chǎn)生的原因或誘因，進(jìn)行針對性的干預(yù)，早期的行為干預(yù)和藥物治療通常會(huì)改善患兒的社會(huì)功能和預(yù)后[5]。本文就易怒這一靶癥狀的治療最新進(jìn)展做一綜述。

1 非藥物干預(yù)

1.1 行為干預(yù) 越來越多證據(jù)支持使用行為干預(yù)治療ASD的易怒癥狀，行為干預(yù)改善患兒整體社會(huì)功能同時(shí)也可以減少易怒。最近一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，認(rèn)知行為治療組的兒童在情緒調(diào)節(jié)方面，精神病理學(xué)方面如內(nèi)化和易怒等外化癥狀，以及適應(yīng)行為方面顯著改善[6]。KURZ等[7]對9例未曾用藥的ASD男童進(jìn)行認(rèn)知行為干預(yù)，干預(yù)后易怒等癥狀顯著改善。

治療性身體包裹（therapeutic body wraps，TBW），也稱為被單包裹療法，是由護(hù)士或職業(yè)治療師進(jìn)行的輔助治療，治療期間將患者包裹在被單中，通常單次治療持續(xù)45 min。DELION等[8]做了一項(xiàng)關(guān)于TBW的多中心、隨機(jī)對照研究，從13個(gè)?？圃\所招募48例有嚴(yán)重傷害行為的ASD兒童，分別給予干被單包裹法和潮濕被單包裹法干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與治療前相比，治療后干、濕被單包裹組異常行為量表易怒分量表（aberrant behavior checklist subscale scores for irritability，ABC-I）評分均顯著改善（P＜0.001）。但該研究沒有設(shè)立對照組，TBW能否作為治療ASD的補(bǔ)充療法有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

動(dòng)物輔助干預(yù)（animal-assisted intervention,AAI）也是一種有效的行為干預(yù)手段，目的是促進(jìn)健康，提高人類生活質(zhì)量。動(dòng)物輔助干預(yù)為ASD患者提供與動(dòng)物互動(dòng)的體驗(yàn)，能降低患者壓力或焦慮的喚醒水平，解決其社交問題和適應(yīng)不良行為[9]。美國一項(xiàng)研究利用騎馬輔助治療ASD，127例6～16歲ASD兒童騎馬10周，治療1個(gè)月后，這些兒童的易怒癥狀明顯減少[10]。治療結(jié)束6個(gè)月時(shí)的隨訪評估發(fā)現(xiàn)，易怒癥狀評分仍低于基線值，但與基線相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）。

1.2 營養(yǎng)干預(yù)及物理治療方法 近年來，營養(yǎng)因素在ASD中發(fā)揮的作用引起越來越多的關(guān)注。多項(xiàng)研究[11]表明，ASD兒童表現(xiàn)出腸道微生物組成異常，已有若干研究證實(shí)益生菌不僅可減輕ASD的胃腸道癥狀，還能改善其易怒癥狀。日本一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)，在4～9歲有便秘的ASD兒童飲食中補(bǔ)充益生元，不僅能改善其便秘和腸道功能失調(diào)癥狀，還能降低其血清炎癥細(xì)胞因子水平和改善易怒癥狀。一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)[13]表明，維生素D和ω-3不飽和脂肪酸可以減輕ASD兒童的易怒癥狀。MOMTAZMANESH等[14]的研究證實(shí)，與利培酮合并安慰劑組相比，利培酮合并蘿卜硫素組ASD患者的易怒評分有顯著改善（P=0.001）。還有研究發(fā)現(xiàn)，對5～17歲ASD患者給予低水平的激光治療4周，可顯著減少ASD兒童和青少年的易怒癥狀和其他行為問題，治療結(jié)束4周后隨訪，這些積極的變化繼續(xù)保持，甚至增強(qiáng)[15]。

盡管很多證據(jù)支持使用非藥物干預(yù)治療易怒癥狀，但是當(dāng)ASD患者出現(xiàn)嚴(yán)重攻擊或自殘等緊急情況時(shí)，非藥物干預(yù)往往無法取得理想效果，這時(shí)需要藥物來控制易怒癥狀，以保證ASD患者及其照料者的基本安全。所以，非藥物干預(yù)通常是在患者臨床癥狀穩(wěn)定的情況下使用。青春期的ASD患者，大多數(shù)照料者是在患者出現(xiàn)明顯的易怒癥狀（如傷人或自傷行為）時(shí)才會(huì)求助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此，臨床上使用藥物控制易怒癥狀更為常見，研究也更為廣泛。當(dāng)患者臨床情況趨于穩(wěn)定時(shí)，可綜合權(quán)衡利弊，重新考慮治療方案。

2 藥物干預(yù)

目前臨床上用于治療ASD易怒癥狀的藥物主要是抗精神病藥，早期有研究支持抗驚厥藥、抗抑郁藥可減少ASD易怒癥狀，近幾年未見此類研究數(shù)據(jù)，但研究發(fā)現(xiàn)了其他一些治療易怒的藥物。

2.1 抗精神病藥 利培酮和阿立哌唑是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的可用于治療易怒的藥物。DEVANE等[16]對利培酮和阿立哌唑進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，利培酮對ASD患兒易怒癥狀的改善程度優(yōu)于阿立哌唑（P＜0.05）。其他非典型抗精神病藥物治療ASD易怒癥狀的研究很少。ASD患者常有口服用藥困難及服藥依從性差的問題，最近一項(xiàng)對住院ASD兒童使用抗精神病藥物長效針劑的觀察研究[17]表明，抗精神病藥物長效針劑具有良好的耐受性，該研究中的長效針劑包括阿立哌唑、利培酮和帕利哌酮。

在過去的十年中，抗精神病藥物在ASD人群中的使用率不斷上升，聯(lián)用抗精神藥的情況越來越多，考慮到藥物相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，開始有研究關(guān)注用藥的安全性問題。KLOOSTERBOER等[18]探討利培酮血藥濃度與副作用的關(guān)系。該研究表明，利培酮和9-羥利培酮血藥濃度較高，預(yù)示隨訪期間體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）更高（P＜0.001）、鎮(zhèn)靜作用更明顯（P＜0.05）、催乳素水平更高（P＜0.001），同時(shí)血藥濃度較高時(shí)對ABC-I評分改善作用也更顯著。WINK等[19]開展的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，ASD患者使用一種以上的抗精神病藥物總體耐受性良好。臨床醫(yī)生在治療ASD患者時(shí)，要注意權(quán)衡抗精神藥物治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體調(diào)節(jié)劑 早期研究[20]支持金剛烷胺與利培酮聯(lián)合使用有助于減少ASD易怒癥狀和其他異常行為。有證據(jù)[21]表明，ASD患者GABA能系統(tǒng)功能低于正常水平。根據(jù)這一理論，巴氯芬作為GABA受體的選擇性激動(dòng)劑，可能對ASD有幫助。MAHDAVINASAB等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)為期10周的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，與對照組相比，巴氯芬和利培酮聯(lián)合治療組 ABC-I得分顯著改善（P＜0.001），治療過程中未見明顯不良反應(yīng)，支持巴氯芬作為利培酮佐劑治療ASD的安全性。

2.3 其他 還有研究認(rèn)為辛伐他汀、尼古丁、十六酰胺乙醇、豬鞭毛蟲卵制劑單用或作為輔助用藥可改善ASD易怒癥狀。MOAZEN-ZADEH等[23]進(jìn)行了一項(xiàng)辛伐他汀作為利培酮佐劑的隨機(jī)對照研究，被試為70例未用過藥的4～12歲ASD兒童 （ABC-I得分均≥12分），除了給予利培酮（1～2 mg/d）治療外，還隨機(jī)給予辛伐他汀（20～40 mg/d）或安慰劑作為輔助治療，6個(gè)月后ABC-I得分改善顯著（P＜0.001）。一項(xiàng)有關(guān)尼古丁透皮貼劑的隨機(jī)雙盲交叉安慰劑對照試驗(yàn)[24]發(fā)現(xiàn)，尼古丁治療后患兒ABC-I分?jǐn)?shù)減少，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與該研究樣本量偏?。?例ASD患兒）有關(guān)。因此，尼古丁透皮貼劑對改善ASD易怒是否有幫助還有待于進(jìn)一步研究。KHALAJ等[25]對70例易怒癥狀達(dá)到中、重程度的4～12歲ASD患兒進(jìn)行隨機(jī)對照分組干預(yù)，結(jié)果表明，十六酰胺乙醇可增強(qiáng)利培酮治療ASD易怒癥狀的效果（P=0.001）。還有研究[26]證明口服豬鞭毛蟲卵制劑能顯著改善ASD患兒易怒和重復(fù)行為。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，ASD疾病的發(fā)生與炎癥、免疫等因素有關(guān)，少量感染性微生物對免疫系統(tǒng)的刺激或許可防止炎癥性疾病的發(fā)展，從而改善易怒癥狀。

4 總結(jié)與展望

綜上，臨床實(shí)踐中要事先與患兒家屬溝通，明確當(dāng)前主要問題和治療目標(biāo)，然后協(xié)商確定具體干預(yù)措施。針對ASD易怒的管理主要有以下策略。首先從管理導(dǎo)致發(fā)脾氣、攻擊或自殘的共病或環(huán)境開始，積極治療共病，針對易怒癥狀進(jìn)行行為干預(yù)，或者給予營養(yǎng)治療及物理治療緩解癥狀，以增強(qiáng)其社會(huì)適應(yīng)功能。如果達(dá)到需要藥物治療的程度，則給予藥物治療?？刂埔着Y狀可減少潛在的對自我和對他人的傷害，使其接受行為干預(yù)成為可能，從而進(jìn)一步緩解其核心癥狀，有益ASD的長期預(yù)后。具體到藥物，可優(yōu)先選擇FDA批準(zhǔn)用于治療ASD易怒癥狀的利培酮或阿立哌唑，這些藥物副作用較少、安全性較高。如果這些抗精神病藥物無效或患兒不能耐受，或者易怒問題突出（特別是當(dāng)患者和其他人的安全受到威脅時(shí)）則可以考慮有證據(jù)支持的奧氮平等。以上方法均無效的情況下，可以嘗試合并其他輔助用藥。

ASD是一組異質(zhì)性較大的神經(jīng)發(fā)育障礙，對部分患者易怒癥狀有效的治療方法對其他患者未必有效，未來的研究可針對ASD亞型進(jìn)行探索性研究。此外，對ASD病因?qū)W的進(jìn)一步了解有助于開發(fā)新的治療方案，例如近年研究較多的“腸道微生物-大腦軸”，已有研究[12]證實(shí)改善腸道生態(tài)可改善ASD易怒癥狀。總之，未來研究可嘗試對更多藥物和非藥物干預(yù)方法進(jìn)行探索，為ASD易怒癥狀干預(yù)提供更多的選擇和科研依據(jù)。