長鏈非編碼RNA在肝細胞性肝癌中的作用

周艷，陳超，楊竹林，熊力

（中南大學湘雅二醫(yī)院 普通外科，湖南 長沙 410011）

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是消化道系統(tǒng)的惡性腫瘤，起源于肝臟的上皮組織，發(fā)病率和病死率高，其病死率僅次于肺癌。PHC 是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位于惡性腫瘤第六位且逐年上升[1]。PHC按照組織病理分型又可分為肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞性肝癌（cholangiocarcinoma，CC）及混合型肝癌，其中HCC最為多見，占90%左右。目前認為，我國HCC發(fā)生的最主要的危險因素就是HBV的慢性持續(xù)性感染[2]。近幾年來HCC的治療方式如：手術根治切除、生物靶向治療、免疫治療、放療、化療、中醫(yī)理療等手段都有新進展，并呈現(xiàn)出多方法聯(lián)合的多學科綜合治療模式[3]。HCC早期癥狀較為隱匿，一旦出現(xiàn)臨床癥狀大多已屬于晚期，此時進行手術切除等治療收效甚微。因此，迫切需要找到比傳統(tǒng)方法和靶標對HCC的早期診斷和治療更有效的新型生物標志物和靶標。lnc RNA可在HCC組織中特異表達，參與肝臟腫瘤細胞的生長、侵襲、遷移、上皮間質轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT)）等生物學行為。這提示lncRNA在HCC組織失調中具有重要功能，并提示他們可能是HCC診斷和治療的新型生物標志物[4]。

筆者綜述概述lncRNA概念和特點及其在HCC中的異常表達情況，介紹了其在增殖、轉移、耐藥和腫瘤干細胞方面參與HCC發(fā)生、發(fā)展過程，分析了其作為HCC診斷和治療潛在生物標志物和靶標的重要依據(jù)，提示了lncRNA在HCC的未來臨床應用中擁有巨大的潛力。

1 lncRNA

1.1 lncRNA 概念和特點

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是長度大于200個核苷酸的無蛋白質編碼能力的轉錄本，近發(fā)現(xiàn)lncRNA可在人類基因組廣泛轉錄。 許多研究表明lncRNA 參與癌細胞增殖、凋亡、侵襲、遷移、轉移和上皮間質轉化等多個生物學過程[5-7]，其在HCC的發(fā)生、發(fā)展中也起重要作用[8]。在過去的10年中，lncRNA已經(jīng)成為一種重要的分子分類，在基因組的調控和轉錄后調控中發(fā)揮關鍵作用。lncRNA與mRNA最顯著的區(qū)別在于它們具有發(fā)育階段的組織和細胞特異度表達，這一特性是它們作為潛在功能調控分子不易被發(fā)現(xiàn)和識別的主要困難之一。此外，隨著越來越多的lnc RNA被賦予生物學功能，lncRNA作為具有巨大潛力的生物標志物，也用于開發(fā)靶向治療藥物的研究[9]。

lnc RNA的表達通常具有組織和細胞的特異度，近年來的研究[10]表明lncRNA表達的特異度高于蛋白質編碼轉錄本的表達特異度：一半的lncRNA基因在不到一半的測試組織類型中表達，而蛋白質編碼基因在不同的組織類型中更頻繁地表達。另一方面，lnc RNA的表達是高度動態(tài)的，lnc RNA不僅表現(xiàn)出細胞類型的特異度，而且它們的表達高度依賴于環(huán)境和時間。即使是在控制良好的系統(tǒng)，不同的處理和條件對細胞轉錄組的影響可能也很大，這突出了轉錄組的動態(tài)性質，并反對穩(wěn)態(tài)基因表達的假設。然而，細胞的lncRNA表達通常是比較低的，盡管在各種系統(tǒng)中對lnc RNA的理解和識別方面取得了進展，但用常規(guī)的測序方法仍然很難檢測到lncRNA[10]，目前l(fā)ncRNA低水平的表達被認為是由于細胞特異度造成的。并且由于其表達和作用的高度動態(tài)性質，大多數(shù)現(xiàn)有的轉錄組學研究技術缺乏明確探測lncRNA表達的能力。實際上，目前的全轉錄組測序方法仍缺乏探測lncRNA表達的動態(tài)范圍[11]，研究人員正在轉向更深入的測序或新興的互補技術來解決這一局限。

1.2 lncRNA 的作用模式

lnc RNA通過信號（signal）、誘餌（decoy）、導向（guide）和支架（scaffold）四大類作用模式來對信號通路以及轉錄因子進行調控，進而影響細胞的生物學行為[12]。(1) 信號作用模式：是lnc RNA作為分子信號來調節(jié)轉錄，以響應各種刺激。(2) 誘餌作用模式：lncRNA通過呈現(xiàn)“誘餌”結合位點隔離調控因子(包括轉錄因子、催化蛋白、較大染色質修飾復合物的亞基以及miRNA來調控下游的基因轉錄。(3) 導向作用模式：導向類lncRNA與核糖核蛋白（RNP）相互作用，并將其引導至特定的靶基因來介導轉錄調控作用。(4) 支架作用模式：來自支架類lncRNA的轉錄本通過提供組裝多組分復合體的平臺發(fā)揮結構作用，例如RNP復合體。一旦復合體完全組裝，就可以根據(jù)存在的蛋白質和RNA的性質進行轉錄激活或抑制。在細胞機體中，當多條信號通路同時被激活，這些下游的效應分子可以結合到同一條lncRNA分子上，實現(xiàn)不同信號通路之間的信息交匯和整合，有利于機體迅速地對外界信號和刺激產(chǎn)生反饋和調節(jié)。另外物種間lncRNA序列保守性差，但這也反映了lncRNA的高進化活性，而且lncRNA在復制過程中可以保持端粒的穩(wěn)定性，從而參與染色體穩(wěn)態(tài)的調節(jié)。因此，lncRNA的多樣作用模式反映了研究和闡明lncRNA功能的復雜性。

研究[13-14]表明，lncRNA可充當競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA）結合miRNA發(fā)揮分子海綿作用，干擾miRNA對靶基因的影響。許多l(xiāng)ncRNA通過這種方式參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[15]。另外lncRNA還多種方式調控基因表達，如；染色質重塑，染色質相互作用和天然反義轉錄本（NAT）等。

2 lncRNA 在HCC 中的作用

2.1 lncRNA 調控HCC 細胞的增殖

近年來的研究發(fā)現(xiàn)lnc RNA是調控腫瘤細胞增殖的重要調節(jié)因子。lnc-POU3F3（也稱為LNC01158）位于人類Chr2q12.1，具有747 bp的轉錄本，是哺乳動物體外存在的一小類lncRNA直向同源物[16]。研究[17]表明，HCC組織和細胞相較于正常肝臟組織和細胞，HCC組織和細胞的lnc-POU3F3含量顯著增加。lnc-POU3F3水平與臨床分期和腫瘤大小呈正相關。此外，lnc-POU3F3的高表達是肝細胞癌患者的獨立預后因素。使用MTT測定法[17]發(fā)現(xiàn)敲低lnc-POU3F3的表達顯著地抑制HCC細胞的增殖，反之提高lnc-POU3F3的表達明顯地促進HCC的增殖。進一步的研究[17]發(fā)現(xiàn)lnc-POU3F3的表達與HCC組織中POU3F3 mRNA和蛋白表達呈負相關；也能對HCC細胞的POU3F3 mRNA和蛋白表達產(chǎn)生負調控作用。因此，lnc-POU3F3可能負調節(jié)POU3F3來介導HCC的增殖。此外，Lietal揭示了在膠質瘤中，lnc-POU3F3的上調促進腫瘤細胞增殖和克隆形成能力及體外形成集落和體內(nèi)形成小動脈[18-19]?？傊?，lnc-POU3F3在HCC組織和細胞中過表達，并與臨床分期、腫瘤大小和總體存活密切相關。在作用機制上，lncPOU3F3通過調節(jié)POU3F3的表達，后者作為腫瘤啟動子介導HCC細胞的增殖[17]。

另一方面，lncRNA能與DNA，RNA和蛋白質相互作用，繼而通過調控網(wǎng)絡發(fā)揮調節(jié)HCC細胞的作用[20-21]。研究[20]發(fā)現(xiàn)ASLNC02525在癌組織和細胞中的表達高于癌旁組織和正常肝上皮細胞。通過RNAi敲除HepG2，QGY-7701和SMMC-7721細胞中的ASLNC02525，結果表明ASLNC02525敲低能顯著地抑制了這些細胞的增殖能力。

HCC細胞中l(wèi)nc RNA-CRNDE的表達水平增加，并且 lncRNA-CRNDE在體外提高HCC細胞的增殖能力；此外，lncRNA-CRNDE通過海綿吸附作用負性調節(jié)miR-384，繼而促進HCC的腫瘤發(fā)生；NF-κB轉錄因子可通過肝損傷期間所激活的炎癥反應通路參與癌癥的發(fā)展，PI3K-Akt信號通路被認為是腫瘤發(fā)生的關鍵原因，并且在癌細胞生長，存活和增殖中起主要作用；進一步的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-CRNDE通過下調miR-384，后者負性調節(jié)NF-κB/Akt信號通路，繼而調節(jié)HCC細胞的增殖能力[22]。

有研究[23]發(fā)現(xiàn)，lncRNA SPRY4-IT1的表達在HCC組織中明顯高于非腫瘤組織。且SPRY4-IT1的表達與TNM分期和患者預后密切相關。體外實驗證實SPRY4-IT1能提高HCC細胞的體外克隆形成能力，敲低SPRY4-IT1會抑制HCC細胞的增殖和克隆形成能力。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，SPRY4-IT1敲低會誘導HCC細胞循環(huán)阻滯和誘導細胞凋亡[24]。

2.2 lncRNA 調控HCC 細胞的侵襲和轉移

侵襲與轉移是HCC作為惡性腫瘤重要的生物學行為，頻繁的復發(fā)和轉移是HCC患者預后差的主要原因。HCC一旦發(fā)生其他臟器的轉移則明顯影響預后，術后的生存率也隨之降低，在HCC導致死亡的病例中，腫瘤所引起的侵襲、轉移和術后復發(fā)是患者死亡的最重要的原因。

lncRNA是新近研究的HCC轉移的重要調控因子。lnc-POU3F3通過負調節(jié)POU3F3以介導HCC細胞的遷移和侵襲。細胞轉移和侵襲實驗證實抑制lnc-POU3F3能夠明顯降低轉移細胞數(shù)量和降低細胞侵襲能力[18]。在肝癌組織和細胞均表現(xiàn)出高水平的ASLNC02525和hsa-miRNA-489-3p，沉默ASLNC02525可抑制HCC細胞的增殖和侵襲[20]。SPRY4-IT1敲低抑制HCC細胞系中的細胞增殖，集落形成，細胞侵襲和遷移[24-25]。陳占軍等[26]發(fā)現(xiàn)下調linc00261的表達可促進HCC細胞株MHCC-LM3和SNU-449的遷移和侵襲能力，對細胞增殖無明顯影響，linc00261低表達患者術后無瘤生存時間明顯短于linc00261高表達的患者。

肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒是HCC發(fā)生的重要危險因子。有趣的是，研究[27-28]發(fā)現(xiàn)lncRNA介導了乙型肝炎病毒誘導的HCC轉移。相較正常組織，lncRNA MALAT1在HCC組織中表達明顯上升，且lncRNA MALAT1的表達與HBx（乙肝病毒X蛋白）的表達呈正相關。構建過表達HBx的HCC細胞模型，發(fā)現(xiàn)MALAT1的表達量也顯著上調[27]。由于lncRNA可以通過直接、間接或表觀遺傳方式調節(jié)下游基因的表達，HBx誘導的lncRNA MALAT1上調怎樣影響下游基因表達呢？之前的研究表明lncRNA MALAT1可以調節(jié)多種下游基因，包括CD133[29]，miR-23c[30]和LTBP3[31]。研究人員將注意放在LTBP3上，已有研究[27]發(fā)現(xiàn)lncRNA MALAT1可以正調節(jié)間充質干細胞中LTBP3的轉錄。在多株HCC細胞中，過表達lncRNA MALAT1可以顯著上調LTBP3的表達，而后者能誘導HCC細胞的生長和轉移。

此外，lncRNA SBF2-AS1在HCC轉移中的作用也得到了研究和證實。研究[32]發(fā)現(xiàn)，可以通過敲低SBF2-AS1來抑制HCC細胞的增殖、遷移和侵襲。臨床數(shù)據(jù)進一步揭示SBF2-AS1的高表達與HCC的淋巴結轉移密切相關。研究者將SBF2-AS1促進HCC轉移的潛在機制研究集中在上皮-間質轉化（EMT）信號通路上。EMT首先被認為是早期胚胎形態(tài)發(fā)生的中心分化過程。它是一種協(xié)調的分子和細胞變化，定義為細胞-細胞黏附，頂端-基底外側極性和上皮標志物的減少，以及獲得運動性，梭形細胞形狀和間充質標志物。EMT細胞具有增強的遷移和侵襲表型，負責降解周圍基質并穿透局部組織和血液或淋巴管，從而引導通向內(nèi)滲的途徑，EMT是癌癥侵襲的關鍵因素。已有的研究證實lncRNA可以調控腫瘤細胞的EMT途徑，包括lncRNA XIST[33]，lncRNA PCAT-1[34]和lncRNA FOXD2-AS1[35]。研究者[36]發(fā)現(xiàn)下調SBF2AS1的表達水平可以顯著影響某些EMT相關因子的表達：E-鈣黏蛋白表達增加，而纖維連接蛋白和波形蛋白表達減少。因此，SBF2-AS1通過參與調節(jié)EMT途徑，也就是促進間質表型而抑制表皮表型來發(fā)揮其促進HCC轉移的功能[32]。

lncRNA CCAL在HCC組織中高度表達，而且lncRNA CCAL高表達與腫瘤轉移及TNM分期呈正相關，提示lncRNA CCAL也參與HCC的轉移過程[37]。體外實驗表明，敲低lncRNA CCAL可以明顯抑制HCC細胞的侵襲和增殖并且可以促進細胞凋亡。進一步研究[37]證實HCC細胞高表達lncRNA CCAL是由于其啟動子區(qū)域組蛋白H3的高甲基化和去乙?；斐?；在下游調控上，lncRNA CCAL通過調節(jié)AP-2α的表達和促進Wnt/β-catenin通路促進HCC的發(fā)展和轉移。

2.3 lncRNA 調控HCC 對治療的反應

目前HCC的臨床治療面臨巨大瓶頸問題：大多數(shù)患者在診斷時已經(jīng)喪失了手術治療時機，因此內(nèi)科治療是這些患者的主要選擇：而目前的治療方案中，中晚期HCC患者主要的治療方式依然是化療。但是，化療藥物的毒副作用大，并且容易形成治療耐受或多藥抗藥性（multi drug resistance，MDR），從而影響化療藥物的療效。因此，化療藥物的局限在于：一是大多數(shù)藥物沒有癌細胞/癌組織靶向性，或者脫靶效應明顯；二是這些藥物不能有效地避免MDR的形成。以上原因造成目前藥物治療肝癌效果較差、毒性巨大的臨床化療特征，導致HCC患者的臨床治愈率（即臨床標準的生存期）低下和短期病死率的居高不下[38]。

新近的研究[39]發(fā)現(xiàn)lncRNA也是治療HCC耐受的重要機制之一。先前的研究發(fā)現(xiàn)TGFβ降低了HCC細胞對索拉非尼或多柔比星的敏感度，然而其內(nèi)在的機制還缺乏足夠研究。Takahashi等[40]的研究發(fā)現(xiàn)TGFβ能夠改變HCC細胞外泌體的lncRNA表達。其中l(wèi)ncRNA-ROR（lnc-ROR），一種應激反應性lncRNA在HCC細胞中高表達，并富集在腫瘤細胞的外泌體中。肝癌細胞來源的外泌體孵育肝癌細胞，增加受體細胞lnc-ROR的表達并減少了受體細胞化療誘導的細胞死亡。索拉非尼能增加腫瘤細胞和外泌體的lnc-ROR表達，而敲低lnc-ROR可增加化療誘導的細胞凋亡和細胞毒性。更加重要的是，敲低lnc-ROR能夠降低CD133＋的腫瘤起始細胞對治療的抗性。因此，外泌體lnc-RNA通過促進腫瘤細胞間的耐受機制發(fā)揮降低HCC細胞化療敏感度的作用[41]。

lncRNA除了直接調控HCC細胞對治療的反應，也能通過影響化學或生物因素調控HCC的發(fā)生。lncRNA MALAT參與亞砷酸鹽誘導的肝細胞惡性轉化。研究[42]發(fā)現(xiàn)缺氧誘導的MALAT1上調是亞砷酸鹽引起的肝細胞的糖酵解，乳酸生成和葡萄糖消耗的影響所必不可少的；進一步研究表明通過敲低MALAT1能抑制糖酵解基因HK-2，Eno-1和Glut-4的表達，表明在肝細胞惡性轉化中，該lncRNA參與亞砷酸鹽誘導的Warburg效應的調節(jié)。

黃曲霉毒素B1（AFB1）處理導致肝組織中l(wèi)ncRNA表達的廣泛變化，且lncRNA在AFB1致癌組和抗性組中分別出現(xiàn)了差異表達。蛋白質編碼和lnc RNA基因表達之間相關關系的聚類分析發(fā)現(xiàn)，大量lncRNA僅在AFB1的HCC變樣本中高表達，協(xié)同上調了大量與癌癥相關的蛋白質編碼基因，包括細胞周期、程序性細胞死亡和DNA修復相關基因；另一方面，AFB1暴露也導致了AFB1耐藥基因表達（蛋白編碼和lncRNA）上調，這與AFB1誘導肝細胞癌變完全不同[43]。

因此，這些研究表明lncRNA既在化學和生物致HCC發(fā)生過程中起到重要作用，也是HCC對抗各種治療反應的重要拮抗因子之一。

2.4 lncRNA 調控HCC 腫瘤干細胞（CSC）的生物活性

CSC是一類具有腫瘤發(fā)生，多向分化潛能和自我更新能力的腫瘤細胞亞群，這部分細胞雖僅占少部分，但在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。與其他干細胞類似，腫瘤干細胞除了具有對稱分裂的能力外，還具有不對稱分裂的能力。在增殖過程中，通過不均一分裂這一方式，CSC分裂成 2個子細胞，一個復制母細胞的完整基因組，另一個則具有較少的干性特征。由于這種不對稱分裂特點，CSC具有自我更新和引發(fā)腫瘤的能力。不對稱分裂和自我更新的特性使CSC維持其細胞數(shù)目穩(wěn)定并產(chǎn)生CSC及其不同分化的后代組成的腫瘤。

lncRNA-Pvt1是一種癌胚RNA，被發(fā)現(xiàn)在多種實體腫瘤（如子宮頸癌，胃癌，結直腸癌，食道癌，胰腺癌）中表達并且具有致癌作用。研究[44]發(fā)現(xiàn)，HCC組織中l(wèi)ncRNA-hPVT1表達上調，而具有較高lncRNA-hPVT1表達的患者臨床預后較差。Xu等[45]發(fā)現(xiàn)，敲低lncRNA-hPVT1可顯著抑制HCC細胞增殖，遷移和侵襲，并且誘導細胞凋亡。在HCC的發(fā)展過程中，體內(nèi)和體外研究均表明，lncPVT1可通過穩(wěn)定被稱為核仁蛋白（NOP2）的RNA結合蛋白來促進HCC細胞的增殖和干細胞樣特征的獲得[46]。

lnc-BRM在HCC組織和肝癌干細胞中高度表達，且lnc-BRM是肝癌干細胞維持自我更新和腫瘤起始能力所必需的。lnc-BRM協(xié)同BRM啟動BRG1/BRM轉換，BRG1嵌入的BAF復合物觸發(fā)YAP1信號傳導的激活；此外，lnc-BRM與YAP1信號傳導靶標的表達水平與肝癌患者的腫瘤嚴重程度正相關。因此，lncBRM和YAP1信號途徑可以作為HCC診斷的生物標志物和潛在治療靶標[47]。

干擾lnc-DILC可以顯著促進肝癌干細胞的擴增，促進腫瘤發(fā)生和進展，而lnc-DILC的過表達顯著地抑制肝癌干細胞的擴增。機制上，lnc-DILC介導了TNF-α/NF-κB信號傳導和自分泌IL-6/STAT3級聯(lián)反應之間的交聯(lián)，從而將炎癥與肝癌干細胞的擴增聯(lián)系起來；臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)HCC的lnc-DILC表達量明顯下調，因此lnc-DILC可能是一種潛在的腫瘤早期復發(fā)和惡性生物活性的標志物[48]。

3 基于lncRNA 治療HCC 的探索

如上所述，許多l(xiāng)nc RNA在HCC中異常表達，并且參與調控了其發(fā)生、發(fā)展和治療反應等過程。它們表達的紊亂貫穿了HCC的整個生物過程，因此探索某些特異度的lncRNA可以為HCC的診斷和治療提供新的方向。

在lncRNA的改變與疾病狀態(tài)相關的環(huán)境中，lncRNA可以作為治療靶點或者疾病診斷的生物標記物[49]。Xie等[50]發(fā)現(xiàn)HULC在HCC中高表達，并且其在血漿中檢測率也遠高于正常人群，這表明HULC可以作為診斷HCC的新型生物標志物。此外，Chao等[51]也發(fā)現(xiàn)lncRNA-D16366對HCC有中等的特異度（84.6%）和靈敏度（65.5%），證明了lncRNA-D16366對診斷HCC有較高價值。由于lncRNA參與腫瘤抑制或腫瘤發(fā)生的過程，所以lncRNA的識別為開發(fā)基于靶向lncRNA的癌癥新治療提供了機會[52]。

由于lncRNA表現(xiàn)出對各種細胞組分的動態(tài)結合能力，而小分子可掩蓋lncRNA的結合位點并阻止與其結合配偶體或拮抗寡核苷酸序列的結合，以破壞與疾病相關的lncRNA中功能改變相關的相互作用[49]。例如，SiRNA便可通過抑制被認為是HCC危險因素的HOTAIR，降低HCC細胞的生存和侵襲能力，所以一些小分子和寡核苷酸也可用于干擾lncRNA而治療腫瘤。

合成模擬的用途正在發(fā)展，并且具有作為阻止靶基因轉錄或恢復其功能的誘餌的能力[49]。目前已經(jīng)廣泛研究了使用合成納米顆粒來遞送生物活性構建體。另一種方法則使用細胞外囊泡，這是一種參與細胞間通訊的生物衍生粒子，并且可以與RNA基因一起包裝以進行成功的靶向治療[53]。

lncRNA在鑒別耐藥表型中所起的作用越來越受到重視，現(xiàn)在已經(jīng)認識到了幾種治療耐藥的機制[49]，這些包括lncRNA參與抑制細胞途徑，藥物轉運蛋白表達和消除，細胞凋亡致敏，DNA修復和細胞周期進展以及細胞外囊泡介導的細胞間通訊。一些lncRNA具有通過調節(jié)DNA損傷應答途徑使化療耐藥癌細胞對順鉑等治療藥物重新敏感的能力[49]，例如一種新的lncRNA，lincRNA-ROR參與介導人肝細胞的化療耐藥。有趣的是，這種lncRNA在來自HCC腫瘤細胞的細胞外囊泡中高度富集，并通過調節(jié)TGFβ（腫瘤生長因子-β）的水平引起lincRNA-ROR表達增加并減少受體細胞中化療所致的細胞死亡[53]。

盡管體外研究可能在lncRNA功能及其作為治療靶點的應用方面提供有希望的結果，但體內(nèi)驗證極具挑戰(zhàn)性并且需要在各種水平上進行優(yōu)化的[49]。lncRNA在不同物種間的保守性很差，可能會混淆對動物研究數(shù)據(jù)的解釋。人類對作用機制的理解尚不清楚，許多耐人尋味的問題仍未得到解答，例如染色質重塑復合物的招募標準，lncRNA的結合對象是否恒定，環(huán)境、定位或相關疾病狀態(tài)對lncRNA表達和功能是否影響。隨著lncRNA研究的進展，解決這些挑戰(zhàn)和難題將為lncRNA基于人類癌癥和其他疾病的靶向新型治療策略的開發(fā)提供機會。

綜上所述，lncRNA在HCC的多個方面發(fā)揮重要作用，參與調控了HCC的增殖、凋亡、轉移和耐受治療，以及CSC的功能，并影響著HCC的TNM分期與預后。針對HCC的lncRNA的研究可以為臨床早期診斷，判斷治療預后以及為HCC的治療提供新的作用靶點。因此基于HCC的lncRNA的研究可以為臨床診斷和治療HCC提供新的出路。此外lncRNA也參與膽管細胞癌和轉移性肝癌的發(fā)生發(fā)展，也有潛力作為其治療靶點和診斷的新型生物標志物。但仍需要進行大規(guī)模臨床研究以進一步驗證它們的功效，也需要更多的研究來探索可能作為HCC診斷和治療的更特異度和敏感度標志物lncRNA。