早期子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生患者保留生育功能治療后的助孕策略研究進展*

范 源，田 莉，王建六

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科，北京 100044;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院計劃生育與生殖醫(yī)學(xué)科，北京 100044)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐漸上升且有年輕化趨勢。子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)是子宮內(nèi)膜癌前病變，進展為癌的風(fēng)險為15%～28%[1]。其中年輕患者約占1%～15%，大多是早期子宮內(nèi)膜樣腺癌，往往同時合并多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、肥胖、慢性無排卵等影響生育的疾病，而高達70%的育齡期患者確診時仍未生育[2]。近年來越來越多有生育要求的EC和AEH患者選擇保留生育功能的非手術(shù)治療方式，即大劑量孕激素保守治療，希望在病變緩解后實現(xiàn)生育。本文將圍繞近年來的臨床研究，分析EC和AEH患者保留生育功能治療(簡稱保育治療)后合適的妊娠時機及助孕方式，探討適合此類患者安全有效的助孕策略，以期提高此類患者保育治療后的妊娠成功率。

1 保育治療的生育力評估及助孕原則

保育治療的目的是為年輕患者提供生育機會，并非腫瘤根治方法，因此生育力評估應(yīng)和病情評估同時貫穿保育治療始終。在啟動保育治療前，應(yīng)充分評估內(nèi)膜癌患者的生育力，首先需明確患者的卵巢儲備功能，子宮及輸卵管狀況，包括基礎(chǔ)促性腺激素、抗繆勒氏管激素測定，盆腔超聲檢查，竇卵泡計數(shù)；其次需明確患者的合并癥，尤其是肥胖、糖尿病、高血壓、甲功異常、免疫疾病等影響生育的疾病，評價患者的糖脂代謝及胰島素代謝狀況；最后需結(jié)合年齡評估患者完成保育治療后成功妊娠的可能性，從而個體化指導(dǎo)合適的保育治療方式及維持治療手段。對于生育力低下者，需要向患者解釋保育治療失敗風(fēng)險及病變緩解后無法獲得妊娠的可能。同時需進行相應(yīng)的遺傳學(xué)咨詢及篩查，建議對內(nèi)膜病灶進行基因檢測及雌激素受體、孕激素受體和Lynch綜合征相關(guān)的免疫組化檢測，除外生育相關(guān)禁忌證；疾病進展風(fēng)險較低的亞組包括pole-突變型、p53野生型/非特異性分子特征(NSMP)和MMR缺失型內(nèi)膜癌可能更加適合保育治療[3]。孕激素受體陰性患者對孕激素治療反應(yīng)不佳，預(yù)后較差[4]；關(guān)于Lynch綜合征患者選擇保育治療的安全性及其管理要點尚未達成共識，這些患者往往需要更加仔細的咨詢和更為嚴(yán)密的監(jiān)測。在保育治療過程中，應(yīng)動態(tài)評估權(quán)衡患者的生育機會與病變進展及復(fù)發(fā)風(fēng)險，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南推薦對于治療6～12個月后內(nèi)膜病變?nèi)源嬖诨蛟谥委熯^程中出現(xiàn)疾病進展者，應(yīng)終止保育治療，盡快手術(shù)[5]。

保育治療達完全緩解的患者應(yīng)盡快行孕前檢查，根據(jù)不同情況實施個體化助孕方案。無男性因素、輸卵管性因素、卵巢性因素或其他因素導(dǎo)致不孕的患者，建議予監(jiān)測排卵，必要時來曲唑誘導(dǎo)排卵，指導(dǎo)性生活，期待1～3個月，如未孕，建議采用輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)助孕。也可放寬指征，直接采用ART助孕以縮短腫瘤患者藥物治療結(jié)束后至妊娠的時間，降低復(fù)發(fā)率。對于存在影響生育的合并癥或明確導(dǎo)致不孕因素者，建議直接采用ART助孕。具備人工授精(intrauterine insemination,IUI)指征者，進行IUI助孕；如IUI后未孕或合并體外受精(in vitro fertilization,IVF)指征，建議給予促排卵治療，根據(jù)精液情況行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)或卵細胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)實施受精、胚胎移植。

2 保育治療后的妊娠策略

2.1 妊娠時機 保育治療是為生育年齡的患者提供安全的時間窗實現(xiàn)妊娠和生育，因此選擇合適的妊娠時機非常關(guān)鍵。孕激素早在治療開始10周后就會對子宮內(nèi)膜細胞產(chǎn)生影響，大多數(shù)研究認(rèn)為在評估子宮內(nèi)膜增生反應(yīng)前至少需要藥物治療3個月[6]，在達到病理學(xué)上完全緩解后，對于有生育要求的女性，應(yīng)鼓勵盡快妊娠以避免腫瘤復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，有高達50%以上的復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)概率隨著時間推移而增加，復(fù)發(fā)的中位時間為12～14個月，但足月分娩后的復(fù)發(fā)則較少見(13.6%)[7]。我國專家共識提出，孕激素保育治療過程中兩次內(nèi)膜活檢陰性后可準(zhǔn)予妊娠[4]，以減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，但對于有強烈生育愿望的高齡患者(>40歲)，若為AEH或分化好、無復(fù)發(fā)的EC，可在第一次達到完全緩解后即開始準(zhǔn)備妊娠，以避免年齡增長所致生育力的喪失，增加妊娠機會。

2.2 妊娠方式及結(jié)局 無不孕癥病史的患者可考慮自然受孕，但無法確定何時能成功妊娠，同時面臨孕前疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并且這些患者往往存在各種可能導(dǎo)致不孕的因素，即肥胖、PCOS、子宮內(nèi)膜薄，以及年齡增長導(dǎo)致的生育力迅速下降[8]，因此及時轉(zhuǎn)診至生殖內(nèi)分泌專家對縮短受孕時間至關(guān)重要[9]?，F(xiàn)有研究表明，此類患者的妊娠率和活產(chǎn)率均較低。Li等[10]的meta分析中，病變完全緩解后的妊娠率為26.8%，活產(chǎn)率為20.5%。Gallos等[11]報道的AEH和EC患者的活產(chǎn)率分別為26.3%和28%，其中ART后的受孕率高于自然妊娠(39.4% vs 14.9%)。多項研究均發(fā)現(xiàn)，相比于自然受孕，進行ART者妊娠結(jié)局更好[10,12]。Kim等[13]研究中，IVF的中位移植時間在孕激素治療完成后2個月，每次胚胎移植的妊娠率為26.5%，活產(chǎn)率為14.3%，累積妊娠率為50%(11/22)，故ART的實施不僅增加了受孕機會，同時縮短了受孕時間，相應(yīng)地降低了腫瘤復(fù)發(fā)幾率。另一方面，盡快選擇ART助孕，使患者完成生育后有機會更早接受全面分期手術(shù)，整體獲益明確。

3 保育治療后的助孕方式

3.1 促排卵方式

3.1.1 來曲唑促排卵 EC是雌激素依賴性腫瘤，應(yīng)在促排卵過程中盡量控制雌激素水平的峰值。Azim等[14]建議采用來曲唑聯(lián)合促性腺激素的卵巢刺激方案，研究結(jié)果表明與標(biāo)準(zhǔn)刺激周期相比，該方案的雌激素水平較低，對子宮內(nèi)膜提供了進一步保護作用。來曲唑是一種強效、高選擇性第三代芳香化酶抑制劑，競爭性抑制體內(nèi)芳香化酶活性，阻斷雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而使體內(nèi)雌二醇、雌酮、硫酸雌酮水平下降75%～95%，已應(yīng)用于乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌患者[15]。此外，來曲唑在促排卵過程中不作用于雌激素受體。卵泡生長和雌激素水平升高可通過負反饋方式抑制卵泡刺激素的分泌，抑制非優(yōu)勢卵泡生長并誘導(dǎo)單卵泡發(fā)育，尤其適用于合并PCOS患者[16]。多項研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)IVF相比，使用來曲唑聯(lián)合Gn的促排卵方案既可減少子宮內(nèi)膜的雌激素暴露，又不影響卵母細胞質(zhì)量、受精率和獲胚數(shù)[17]。此外，在凍融胚胎移植期間，采用來曲唑誘導(dǎo)排卵，可降低整個移植周期的雌激素水平，降低子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。由此可見，來曲唑作用下的低雌二醇水平在用于雌激素依賴性腫瘤患者的輔助生殖方面獨具優(yōu)勢。

3.1.2 超長方案促排卵 另有學(xué)者推薦應(yīng)用GnRH-a超長方案促排卵，因為GnRH激動劑通過對垂體的降調(diào)節(jié)，降低垂體激素及卵巢激素的水平，對子宮內(nèi)膜增生有抑制作用，可用于EC和AEH的保守治療，同時較長時間的激素抑制可以降低保育治療中使用的大劑量藥物蓄積對子代的潛在影響[18]，但在超促排卵過程中，雌激素的峰值濃度甚至可達到5000pg/mL以上，短暫的雌激素水平升高對子宮內(nèi)膜病變復(fù)發(fā)的影響尚無定論。

3.1.3 黃體期/高孕激素下促排卵 近年來發(fā)展的黃體期促排卵[19]、高孕激素下促排卵[20]方案為女性的助孕治療提供了更多的選擇。黃體期促排卵即在黃體期的高孕酮狀態(tài)下進行超促排卵，由此發(fā)展的高孕激素下促排卵，即在卵泡期促排卵的同時添加孕激素，既能有效抑制LH峰出現(xiàn)，控制提早排卵，同時又能對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生一定的孕激素保護效應(yīng)，不僅適用于卵巢功能低下、高齡女性的促排卵，同樣適用于保育治療后的患者，有待于臨床的進一步研究證實。

3.1.4 LNG-IUS 為了減少子宮內(nèi)膜的雌激素暴露，Juretzka等[21]建議促排卵的同時使用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)保護子宮內(nèi)膜。作為保守治療的選擇之一，曼月樂以20μg/d恒定劑量持續(xù)性釋放左炔諾孕酮，使子宮內(nèi)膜局部藥物濃度達血循環(huán)藥物濃度的1000倍，抑制子宮內(nèi)膜增殖，從而起到保護子宮內(nèi)膜的作用，同時不影響卵子和胚胎的質(zhì)量，妊娠率和活產(chǎn)率也同對照組無明顯差異[22]。Adeleye等[22]研究還發(fā)現(xiàn)，促排卵時使用曼月樂可降低促排卵過程中的雌激素峰值水平[(3289.0±1589.14)pg/mL vs (2600.69±1266.18)pg/mL]，對于病變緩解的子宮內(nèi)膜具有保護效力。

3.2 助孕難點

3.2.1 子宮內(nèi)膜容受性 在保育治療期間，需每3個月左右進行子宮內(nèi)膜活檢明確病變情況，頻繁的宮腔操作尤其是診斷性刮宮會對子宮內(nèi)膜造成機械性損傷，引起子宮內(nèi)膜基底層破壞，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎、宮腔粘連和內(nèi)膜變薄，損害子宮內(nèi)膜容受性，這也是影響保育治療后實現(xiàn)妊娠的關(guān)鍵因素之一。研究表明，保育治療后的患者在助孕周期中的內(nèi)膜厚度較對照組薄，內(nèi)膜薄于0.8cm的比例更高，內(nèi)膜反應(yīng)也更差[23]。研究中有患者在促排周期的雌激素水平增加后，內(nèi)膜較前明顯增厚且成功妊娠，提示盡管保育治療后的內(nèi)膜反應(yīng)較差，在適當(dāng)增加雌激素濃度后，依然有機會改善內(nèi)膜的增長狀態(tài)。在保育治療期間，建議在宮腔鏡下進行內(nèi)膜活檢，盡量減少診斷性刮宮，減輕對內(nèi)膜的損傷。此外，可聯(lián)合使用中醫(yī)治療健脾、益腎及針灸協(xié)助改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)。有待于更多研究探究改善此類患者子宮內(nèi)膜容受性的有效方式。

3.2.2 肥胖 AEH和EC患者多合并肥胖，同時BMI和肥胖與EC的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[24]。研究表明，肥胖的EC患者保守治療時限長，完全緩解率更低，復(fù)發(fā)率更高，妊娠率更低(48% vs 13%)[10]。不僅如此，肥胖患者妊娠風(fēng)險增加，自然流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均增高[25]。因此，減重對EC的治療及保育治療后的妊娠意義重大。改善生活方式干預(yù)是超重和肥胖患者的首選，同時可以調(diào)節(jié)自身內(nèi)分泌，改善胰島素抵抗，增加妊娠成功率[26]。

3.2.3 高齡 我國專家共識中將EC保留生育患者的年齡放寬至≤40～45歲[4]，加上“二孩”政策的開放，使得有生育意愿的內(nèi)膜癌患者中不乏高齡患者(>35歲)，此類患者治療后雖可獲得完全緩解，但妊娠難度明顯增加。年齡作為影響生育力與妊娠結(jié)局的獨立因素，同時也是影響ART成功率的獨立因素。因此保育治療獲得完全緩解后，盡快根據(jù)患者的生育力評估情況給予合適的助孕策略以提高妊娠成功率。近年來采用來曲唑微刺激方案、黃體期促排卵、高孕激素下促排卵方案的實施不僅為高齡女性的助孕治療提供了更多的選擇與幫助[20]，同樣適用于保育治療后的患者。

3.2.4 “二孩”生育計劃 當(dāng)前社會，隨著“二孩”政策的推動，越來越多的婦女計劃生育多于一個孩子，這也對保育治療以及后期手術(shù)治療的時機確定帶來了新的挑戰(zhàn)。盡管NCCN指南建議完成生育的EC患者盡快進行規(guī)范的分期手術(shù)，對于一胎分娩完成的患者，若考慮繼續(xù)保留生育能力，有繼續(xù)妊娠愿望的，則應(yīng)結(jié)合分娩后半年子宮內(nèi)膜活檢病理結(jié)果制定下一步的診療計劃。若內(nèi)膜活檢陰性，可在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)保守治療，予后半周期口服孕激素或放置LNG-IUS維持治療保護子宮內(nèi)膜。Chae等[7]研究表明，內(nèi)膜癌保育治療成功妊娠后的中位無病生存期為26個月(20～38個月)。維持治療期間需每半年進行內(nèi)膜活檢除外復(fù)發(fā)，待再次分娩后完成分期手術(shù)。若內(nèi)膜活檢考慮疾病復(fù)發(fā)，則應(yīng)結(jié)合患者復(fù)發(fā)情況及生育力評估結(jié)果決定能否繼續(xù)保守治療。

4 保育治療后妊娠相關(guān)安全性分析

4.1 ART用藥對子宮內(nèi)膜病變的影響 ART期間尤其是控制性超促排卵時，為獲取更多的成熟卵泡，超生理的促性腺激素水平會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的高雌激素環(huán)境和內(nèi)膜分泌功能的改變，這樣是否增加腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍存爭議。目前的諸多研究表明，ART用藥與EC進展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險無相關(guān)性，Park等[27]報道了EC保育治療后自然妊娠的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為23.1%～71.4%。Kim等[13]的研究表明在8個月的中位隨訪時間(6～60個月)內(nèi)，通過IVF獲得妊娠的患者腫瘤復(fù)發(fā)率為27.4%(6/11)。此外，研究發(fā)現(xiàn)保育治療后子宮內(nèi)膜病變的復(fù)發(fā)率隨IVF助孕次數(shù)的增加及隨訪時間的延長而升高[28]，因此在助孕過程中，仍應(yīng)特別注意子宮內(nèi)膜的監(jiān)測和保護，以防止內(nèi)源性雌激素持續(xù)升高促進疾病復(fù)發(fā)，如促排卵時間較長或次數(shù)較多，推薦在胚胎移植前再次進行子宮內(nèi)膜活檢明確內(nèi)膜狀況，及時發(fā)現(xiàn)病變復(fù)發(fā)，及時終止保育治療，進行根治手術(shù)。

4.2 妊娠對子宮內(nèi)膜病變的影響 妊娠期間大劑量的激素作用并不會促進子宮內(nèi)膜病變的進展，反而類似于一種高效孕激素的保護手段[29]。原因可能為妊娠后胎盤持續(xù)分泌的高水平孕激素，使子宮內(nèi)膜蛻膜化，分娩過程及產(chǎn)褥期蛻膜化的子宮內(nèi)膜完全剝脫，相當(dāng)于徹底清官，這在一定程度上對子宮內(nèi)膜病變起到治療的效果。妊娠對于子宮內(nèi)膜病變患者的預(yù)后同樣有著積極的影響，Park等[30]報道了EC保守治療后的妊娠組和非妊娠組的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為20.5%和36.6%。Chae等[7]研究也表明，妊娠組的復(fù)發(fā)率低于非妊娠組，并且有更長的無病間期。因妊娠本身會增加內(nèi)源性孕激素的作用時間，從而降低EC的復(fù)發(fā)。另一方面妊娠停止了PCOS等引起的無規(guī)律排卵在肥胖人群中雌激素暴露的惡性循環(huán)。盡管如此，妊娠期間仍應(yīng)繼續(xù)定期腫瘤隨訪，隨訪間隔維持6個月。

綜上所述，對于具有生育意愿的EC和AEH患者，生育力評估應(yīng)和病情評估同時貫穿保育治療始終，在病變獲得完全緩解后選擇合適的受孕方式，可酌情放寬指征，盡快至生殖中心接受ART助孕，需同時考慮患者子宮內(nèi)膜狀況、年齡及BMI和生育意愿等因素制定個體化助孕措施及生育計劃，推薦使用來曲唑聯(lián)合促性腺激素的促排卵方案，降低助孕過程中雌激素水平，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，助孕過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測，保證患者治療安全的前提下改善患者的生育結(jié)局。